Neoadjuvant och adjuvant Ribociclib och ET för kliniskt högrisk ER+ och HER2-bröstcancer (RIBOLARIS)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke före någon studiespecifik procedur. Patienterna måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

   Obs: Kandidatpatienter i Frankrike måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem (eller motsvarande)

2. Manliga (≥18 år) eller premenopausala kvinnor (≥40 år) eller postmenopausala kvinnor. Premenopausala/manliga patienter kommer att få LHRH-agonister 2 veckor före C1D1 och under behandlingen. Postmenopausal status definieras som:

   1. Ålder ≥60 år eller
   2. Ålder
   3. Tidigare bilateral ooforektomi (≥7 dagar före dag 1 av behandlingen).

3. Histologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom, bekräftat av den lokala patologen, med alla följande egenskaper:

   1. Kliniskt stadium II (sjunde upplagan av AJCC) som inkluderar cT1cN1cM0, cT2cN0cM0, cT2cN1cM0 och cT3cN0cM0.
   2. ER-positiv/HER2-negativ enligt de senaste ASCO/CAP-riktlinjerna bedömda lokalt, tumörceller >10 % ER-färgning, grad 2 eller 3 bröstcancer.
   3. Ki-67 index genom lokal analys av ≥20% på obehandlad bröstvävnad. Obs: Multifokala och multicentriska tumörer är tillåtna om de anses vara kliniskt stadium II enligt sjunde upplagan av AJCC. Biopsi av alla lesioner är inte nödvändigt.
4. Bröstcancer kvalificerad för primär kirurgi.
5. Tillgänglig förbehandling FFPE kärna (tru-cut) biopsi utvärderad för PAM50 eller möjlighet att erhålla en. Minimala provkrav är att ha minst 1 tumörcylinder med en minimal vävnadsyta på 10 mm2 vävnad, innehållande minst 10 % tumörceller och ha tillräckligt med vävnad för att göra minst 2 snitt på 10 μm vardera (provets kvalitet måste vara godkändes centralt före införandet).
6. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 14 dagar före registreringsdatumet.

7. Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion, enligt följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   2. Trombocytantal ≥100 x 109/L
   3. Hemoglobin ≥10 g/dL
   4. Alkaliskt fosfatas (AP) ≤2,5x övre normalgräns (ULN)
   5. Totalt bilirubin
   6. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)
   7. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beräknat kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gaults ekvation)
   8. Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium och natrium inom institutionella normala gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin.

   Manliga deltagare:

8. En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel enligt beskrivningen i bilaga 1 till detta protokoll under den adjuvanta kemoterapiperioden (endast icke-svarande kohort) och i minst 21 dagar, motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuella studiebehandlingar plus ytterligare 120 dagar (en spermatogenescykel) efter den sista dosen av kemoterapi och avstå från att donera spermier under denna period. Efter avslutad försöksbehandling ska patienter använda effektiv preventivmedel enligt lokala riktlinjer.

   Kvinnliga deltagare:

9. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller (se bilaga 1):

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 1 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i bilaga 1 under behandlingsperioden och i minst 21 dagar (motsvarande tid som behövs för att eliminera eventuella studiebehandlingar) plus 30 dagar (en menstruationscykel) för studiebehandlingar med risk för genotoxicitet efter sista dosen av studiebehandlingen. Efter avslutad försöksbehandling ska patienter använda effektiv preventivmedel enligt lokala riktlinjer.

Exklusions kriterier:

1. All tidigare behandling för primär invasiv bröstcancer. Letrozol eller andra läkemedel som används under bevarandet av ovariefunktionen är tillåtna om de administreras efter en biopsi vid baslinjen.
2. Inoperabel bröstcancer.
3. Patienter med stadium I, III eller IV bröstcancer är inte berättigade. Baslinjestadieindelning för att dokumentera frånvaro av metastaserande sjukdom krävs inte, men rekommenderas enligt institutionell praxis (hos patienter där det kan finnas en rimlig misstanke om avancerad sjukdom, t.ex. stora tumörer, kliniskt positiva axillära lymfkörtlar, tecken och symtom). Om de utförs ska rapporter om dessa undersökningar finnas tillgängliga. Undersökningstyp för iscensättning, d.v.s. Röntgen, sonografi, benskanning, CT, MRI och/eller PET-CT är efter utredarens gottfinnande.
4. Bilateral invasiv bröstcancer.
5. Patienter som har genomgått sentinel lymfkörtelbiopsi före studiebehandling.
6. Oförmåga eller ovilja att svälja piller.
7. Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enterisk absorption av studieläkemedel.
8. Deltagande i en tidigare prövningsstudie inom 30 dagar före registrering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst.
9. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C.

10. Patienten har aktiv hjärtsjukdom eller en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

    1. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stenting) eller symptomatisk perikardit inom 12 månader före screening.
    2. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    3. Dokumenterad kardiomyopati.
    4. Patienten har en vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF)
    5. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block).
    6. Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom eller något av följande:
    7. Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
    8. QTc >500 msek eller överledningsavvikelse under de senaste 12 månaderna.
    9. Vid screening av 12-avlednings-EKG, någon av följande hjärtparametrar: bradykardi (vilopuls 90), PR-intervall >220 msek, QRS-intervall >109 msek eller QTcF-intervall ≥450 msek (med Fridericias korrigering).
    10. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >160 mmHg eller 100 mmHg).
11. Aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika.
12. Tidigare berättelse om lunginflammation oavsett orsak.
13. Tidigare tromboemboliska händelser som inte kan tillskrivas en tydlig utlösande orsak.
14. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV).
15. Alla andra sjukdomar, aktiv eller okontrollerad lungdysfunktion, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, som kan äventyra efterlevnaden av protokollet, som kan påverka tolkning av resultaten, eller gör att patienterna löper hög risk för behandlingskomplikationer.
16. Betydande traumatisk skada inom 3 veckor före påbörjad studiebehandling.
17. Större kirurgiska ingrepp (inte inklusive mindre ingrepp såsom lymfkörtelbiopsi, tumörkärnbiopsi, finnålsaspiration eller bilateral ooforektomi) inom 3 veckor före påbörjande av studiebehandling eller inte helt återställd från några biverkningar av tidigare ingrepp.
18. Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.

19. Patienter med en historia av någon malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter:

    • Patienter med en annan malignitetshistoria än invasiv bröstcancer är kvalificerade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten.
    • Patienter med följande cancerformer är berättigade, även om de har diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: duktalt karcinom in situ i bröstet, livmoderhalscancer in situ och icke-metastaserande icke-melanomatös hudcancer.
20. Östrogenersättningsbehandlingen avbröts mindre än 2 veckor innan behandlingsstart.
21. Känd överkänslighet mot något av hjälpämnena ribociclib, letrozol, goserelin eller decapapetyl (om män eller pre-menopausal).
22. Levande vacciner inom 30 dagar före den första studiedosen.

23. Patienter som för närvarande tar följande mediciner, som inte kan avbrytas 7 dagar före behandlingsstart:

    1. Alla förbjudna läkemedel enligt goserelin eller decapapetyl (premenopasuella patienter), letrozol eller ribociclib-etikett
    2. Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
    3. Läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet eller orsaka Torsades de Pointe.
    4. Läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras genom CYP3A4.
    5. Starka hämmare av CYP3A4, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner.
    6. Starka inducerare av CYP3A4.
    7. Warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin eller fondaparinux är tillåten.

24. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning (se bilaga 1). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

    Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och första dos av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

25. Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
26. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
27. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen. Män som vill skaffa barn bör överväga att bevara spermierna innan behandling med ribociclib påbörjas.
28. Personer som är frihetsberövade eller under skyddande vårdnad eller förmynderskap.