Neoadjuvantti ja adjuvantti Ribociclib ja ET kliinisesti korkean riskin ER+- ja HER2-rintasyöpään (RIBOLARIS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake ennen mitä tahansa tutkimuskohtaista menettelyä. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, hoitosuunnitelma, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimustoimenpiteet.

   Huomautus: Ranskassa ehdokaspotilaiden on kuuluttava sosiaaliturvajärjestelmään (tai vastaavaan)

2. Miehet (≥18-vuotiaat) tai premenopausaaliset naiset (≥40-vuotiaat) tai postmenopausaaliset naiset. Premenopausaaliset/miespotilaat saavat LHRH-agonisteja 2 viikkoa ennen C1D1:tä ja hoidon aikana. Postmenopausaalinen tila määritellään seuraavasti:

   1. Ikä ≥60 vuotta tai
   2. Ikä
   3. Aiempi molemminpuolinen munanpoisto (≥7 päivää ennen hoitopäivää 1).

3. Histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä, jonka paikallinen patologi on vahvistanut ja jolla on kaikki seuraavat ominaisuudet:

   1. Kliininen vaihe II (AJCC:n seitsemäs painos), joka sisältää cT1cN1cM0, cT2cN0cM0, cT2cN1cM0 ja cT3cN0cM0.
   2. ER-positiivinen/HER2-negatiivinen viimeisimpien paikallisesti arvioitujen ASCO/CAP-ohjeiden mukaan, kasvainsolut >10 % ER-värjäytyminen, asteen 2 tai 3 rintasyöpä.
   3. Ki-67-indeksi paikallisella analyysillä ≥20 % käsittelemättömästä rintakudoksesta. Huomautus: Multifokaaliset ja monikeskiset kasvaimet ovat sallittuja, jos ne katsotaan kliiniseksi vaiheeksi II AJCC:n seitsemännen painoksen mukaan. Biopsia kaikista leesioista ei ole tarpeen.
4. Rintasyöpä kelvollinen primaarileikkaukseen.
5. Saatavilla esikäsittely FFPE core (tru-cut) biopsia arvioitavissa PAM50 tai mahdollisuus saada sellainen. Näytteen vähimmäisvaatimuksena on oltava vähintään yksi kasvainsylinteri, jonka kudospinta on vähintään 10 mm2 ja joka sisältää vähintään 10 % kasvainsoluja ja jossa on riittävästi kudosta vähintään 2 10 μm:n leikkauksen tekemiseen (näytteen laadun on oltava hyväksytty keskitetysti ennen sisällyttämistä).
6. ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn tila on 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumispäivää.

7. Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta seuraavasti:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 x 109/l
   2. Verihiutaleiden määrä ≥100 x 109/l
   3. Hemoglobiini ≥10 g/dl
   4. Alkalinen fosfataasi (AP) ≤ 2,5x normaalin yläraja (ULN)
   5. Kokonaisbilirubiini
   6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)
   7. Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö)
   8. Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium ja natrium laitosnormien rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.

   Miespuoliset osallistujat:

8. Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 1 kuvattua ehkäisyä adjuvanttikemoterapiajakson aikana (vain vasteeton kohortti) ja vähintään 21 päivän ajan, mikä vastaa tutkimushoitojen poistamiseen tarvittavaa aikaa sekä 120 lisäpäivää. (spermatogeneesisykli) viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen ja pidättäydy luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Tutkimushoidon päätyttyä potilaiden tulee käyttää tehokasta ehkäisyä paikallisten ohjeiden mukaisesti.

   Naiset osallistujat:

9. Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy (katso liite 1):

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 1 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteessä 1 olevia ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 21 päivää (vastaa aikaa, joka tarvitaan tutkimushoitojen poistamiseen) plus 30 päivää (kuukautiskierto) tutkimushoidoissa, joihin liittyy genotoksisuuden riski hoidon jälkeen. tutkimushoidon viimeinen annos. Tutkimushoidon päätyttyä potilaiden tulee käyttää tehokasta ehkäisyä paikallisten ohjeiden mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa aikaisempi hoito primaariseen invasiiviseen rintasyöpään. Letrotsoli tai muut lääkkeet, joita käytetään munasarjojen toiminnan säilyttämiseen, ovat sallittuja, jos ne annetaan lähtötilanteen biopsian jälkeen.
2. Leikkaamaton rintasyöpä.
3. Potilaat, joilla on vaiheen I, III tai IV rintasyöpä, eivät ole tukikelpoisia. Perusvaiheen määritys metastaattisen taudin puuttumisen dokumentoimiseksi ei ole tarpeen, mutta sitä suositellaan laitoskäytännön mukaan (potilailla, joilla voidaan perustellusti epäillä pitkälle edennyttä sairautta, kuten suuria kasvaimia, kliinisesti positiivisia kainaloimusolmukkeita, merkkejä ja oireita). Jos tutkimuksia tehdään, niiden on oltava saatavilla. Näyttelytyyppi lavastusta varten, ts. Röntgenkuvaus, sonografia, luuskannaus, CT, MRI ja/tai PET-CT ovat tutkijan harkinnan mukaan.
4. Kahdenvälinen invasiivinen rintasyöpä.
5. Potilaat, joille on tehty sentinelliimusolmukkeiden biopsia ennen tutkimushoitoa.
6. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä.
7. Imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi tutkimuslääkkeiden enteroabsorptiota.
8. Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai 5 tutkimustuotteen puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi.
9. Potilas, jolla on Child-Pugh-pisteet B tai C.

10. Potilaalla on aktiivinen sydänsairaus tai hänellä on ollut sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.
    2. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV).
    3. Dokumentoitu kardiomyopatia.
    4. Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)
    5. Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman nipun haarakatkos, korkea-asteinen AV-katkos (esim. bifaskikulaarinen salpaus, Mobitz tyyppi II ja kolmannen asteen AV-katkos).
    6. Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa esiintynyt idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:
    7. Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia.
    8. QTc > 500 ms tai johtumishäiriö viimeisen 12 kuukauden aikana.
    9. 12-kytkentäisen EKG:n seulonnassa mikä tahansa seuraavista sydämen parametreista: bradykardia (leposyke 90), PR-väli >220 ms, QRS-väli >109 ms tai QTcF-väli ≥450 ms (käyttämällä Friderician korjausta).
    10. Hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine > 160 mmHg tai 100 mmHg).
11. Aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäisiä (IV) antibiootteja.
12. Aikaisempi tarina mistä tahansa syystä johtuvasta keuhkotulehduksesta.
13. Aiemmat tromboemboliset tapahtumat eivät johdu selkeästä laukaisevasta syystä.
14. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
15. Kaikki muut sairaudet, aktiivinen tai hallitsematon keuhkojen toimintahäiriö, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle ja jotka voivat vaarantaa tutkimussuunnitelman noudattamisen ja jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaa tai tekee potilaista suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
16. Merkittävä traumaattinen vamma 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
17. Suuri kirurginen toimenpide (ei sisällä pieniä toimenpiteitä, kuten imusolmukebiopsia, kasvaimen ydinbiopsia, hienon neulan aspiraatio tai molemminpuolinen munanpoisto) 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ei täysin toipunut aikaisempien toimenpiteiden sivuvaikutuksista.
18. Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista.

19. Potilaat, joilla on ollut jokin pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia seuraavissa tilanteissa:

    • Potilaat, joilla on muu pahanlaatuinen kasvain kuin invasiivinen rintasyöpä, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuoden ajan ja tutkijan mukaan heillä on alhainen riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle.
    • Potilaat, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, vaikka ne olisi diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: rintasyöpä in situ, kohdunkaulan syöpä in situ ja ei-metastaattinen ei-melanomatoottinen ihosyöpä.
20. Estrogeenikorvaushoito lopetettiin alle 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista.
21. Tunnettu yliherkkyys jollekin ribosiklibin, letrotsolin, gosereliinin tai dekapapetyylin apuaineille (jos miehet tai premenopausaaliset).
22. Elävät rokotteet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

23. Potilaat, jotka käyttävät tällä hetkellä seuraavia lääkkeitä, joita ei voida keskeyttää 7 päivää ennen hoidon aloittamista:

    1. Kaikki kielletyt lääkkeet gosereliinin tai dekapapetyylin (premenopasaaliset potilaat), letrotsoli- tai ribosiklib-merkinnän mukaan
    2. Kasviperäiset valmisteet/lääkkeet, ravintolisät.
    3. Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointea.
    4. Lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4:n kautta.
    5. Vahvat CYP3A4:n estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit.
    6. Vahvat CYP3A4:n indusoijat.
    7. Varfariini tai muu kumariiniperäinen antikoagulantti hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun käyttöön. Hoito hepariinilla, pienimolekyylipainoisella hepariinilla tai fondaparinuuksilla on sallittu.

24. WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa (katso liite 1). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

    Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi), jonka tulos on negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

25. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
26. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
27. Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen. Miesten, jotka haluavat saada lapsia, tulee harkita siittiöiden säilyttämistä ennen ribosiclib-hoidon aloittamista.
28. Vapaudestaan ​​riistetty tai suojeluksessa tai holhouksessa oleva henkilö.