Neoadjuváns és adjuváns Ribociclib és ET a klinikailag magas kockázatú ER+ és HER2- mellrák kezelésére (RIBOLARIS)

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt, tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat bármely tanulmányspecifikus eljárás előtt. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

   Megjegyzés: Franciaországban a jelölt betegeknek társadalombiztosítási (vagy azzal egyenértékű) rendszerhez kell tartozniuk.

2. Férfiak (≥18 évesek) vagy premenopauzában lévő nők (≥40 évesek) vagy posztmenopauzás nők. A premenopauzális/férfi betegek LHRH agonistákat kapnak 2 héttel a C1D1 előtt és a kezelés alatt. A posztmenopauzális állapotot a következőképpen határozzák meg:

   1. Életkor ≥60 év vagy
   2. Kor
   3. Korábbi kétoldali petefészek-eltávolítás (≥7 nappal a kezelés 1. napja előtt).

3. Szövettanilag igazolt invazív emlőkarcinóma, amelyet a helyi patológus igazolt, a következő jellemzők mindegyikével:

   1. II. klinikai stádium (az AJCC hetedik kiadása), amely magában foglalja a cT1cN1cM0-t, a cT2cN0cM0-t, a cT2cN1cM0-t és a cT3cN0cM0-t.
   2. ER-pozitív/HER2-negatív a legutóbbi ASCO/CAP irányelvek szerint, lokálisan értékelve, daganatsejtek >10% ER festődés, 2. vagy 3. fokozatú emlőrák.
   3. Ki-67 index helyi analízis szerint ≥20% a kezeletlen mellszöveten. Megjegyzés: A multifokális és multicentrikus daganatok megengedettek, ha az AJCC hetedik kiadása szerint II. klinikai stádiumnak minősülnek. Nem szükséges minden elváltozás biopsziája.
4. Elsődleges műtétre alkalmas emlőrák.
5. Rendelkezésre álló előkezelésű FFPE mag (tru-cut) biopszia, amely PAM50-re értékelhető, vagy lehetőség van ilyen beszerzésére. Minimális mintakövetelmény, hogy legalább 1 tumorhengerrel rendelkezzen 10 mm2-es minimális szövetfelülettel, legalább 10% daganatsejteket tartalmazzon, és elegendő szövettel rendelkezzen legalább 2, egyenként 10 μm-es vágás elvégzéséhez (a minta minősége a felvétel előtt központilag jóváhagyták).
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 és 1 között legyen. Az ECOG értékelését a beiratkozás dátumát megelőző 14 napon belül el kell végezni.

7. Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkció, az alábbiak szerint:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
   2. Thrombocytaszám ≥100 x 109/L
   3. Hemoglobin ≥10 g/dl
   4. Alkáli foszfatáz (AP) ≤ 2,5x a normál felső határ (ULN)
   5. Összes bilirubin
   6. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)
   7. Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl vagy számított kreatinin clearance ≥60 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet)
   8. Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium és nátrium az intézményi normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítéssel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

   Férfi résztvevők:

8. A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a jelen protokoll 1. függelékében részletezett fogamzásgátlást alkalmaz az adjuváns kemoterápia időtartama alatt (csak a nem reagáló csoport) és legalább 21 napig, ami megfelel a vizsgálati kezelések megszüntetéséhez szükséges időnek és további 120 napnak. (spermatogenezis ciklus) az utolsó adag kemoterápia után, és tartózkodjon a sperma adományozásától ebben az időszakban. A próbakezelés befejezése után a betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a helyi irányelveknek megfelelően.

   Női résztvevők:

9. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül (lásd 1. melléklet):

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), az 1. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja az 1. függelékben található fogamzásgátlási útmutatást a kezelési időszak alatt, és legalább 21 napig (amely a vizsgálati kezelések megszüntetéséhez szükséges időnek felel meg), plusz 30 napig (egy menstruációs ciklus) a genotoxicitás kockázatával járó vizsgálati kezelések esetében. vizsgálati kezelés utolsó adagja. A próbakezelés befejezése után a betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a helyi irányelveknek megfelelően.

Kizárási kritériumok:

1. Az elsődleges invazív emlőrák bármely korábbi kezelése. A letrozol vagy más, a petefészek működésének megőrzésére használt gyógyszerek megengedettek, ha a kiindulási biopszia után adják be.
2. Műthetetlen mellrák.
3. Az I., III. vagy IV. stádiumú emlőrákos betegek nem jogosultak. A metasztatikus betegség hiányának dokumentálására nem szükséges kiindulási stádiumbesorolás, azonban az intézményi gyakorlat szerint javasolt (olyan betegeknél, akiknél fennáll az előrehaladott betegség alapos gyanúja, pl. nagy daganatok, klinikailag pozitív hónaljnyirokcsomók, jelek és tünetek). Ha elvégzik, ezekről a vizsgálatokról jegyzőkönyvet kell rendelkezésre bocsátani. Vizsgatípus a színpadra állításhoz, i.e. A röntgen, ultrahang, csontszkennelés, CT, MRI és/vagy PET-CT a vizsgáló belátása szerint történik.
4. Kétoldali invazív emlőrák.
5. Olyan betegek, akiknél a vizsgálati kezelés előtt őrszemnyirokcsomó-biopsziát végeztek.
6. Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat.
7. Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná a vizsgált gyógyszerek enterális felszívódását.
8. Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
9. B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg.

10. A betegnek aktív szívbetegsége van, vagy kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    1. A szűrést megelőző 12 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust, instabil anginát, koszorúér bypass graftot, coronaria angioplasztikát vagy stentelést) vagy tüneti szívburokgyulladás a kórtörténetben.
    2. Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV).
    3. Dokumentált kardiomiopátia.
    4. A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) van
    5. Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg-blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadik fokú AV-blokk).
    6. Hosszú QT-szindróma vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:
    7. A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a korrigálatlan hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenség vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardia.
    8. QTc >500 msec vagy vezetési rendellenesség az előző 12 hónapban.
    9. A 12 elvezetéses EKG szűrése során a következő szívparaméterek bármelyike: bradycardia (nyugalmi pulzusszám 90), PR-intervallum >220 msec, QRS intervallum >109 ms, vagy QTcF intervallum ≥450 msec (Fridericia-korrekcióval).
    10. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy 100 Hgmm).
11. Intravénás (IV) antibiotikumot igénylő aktív fertőzés.
12. Bármilyen eredetű tüdőgyulladás korábbi története.
13. Korábbi tromboembóliás események, amelyek nem tulajdoníthatók egyértelmű kiváltó oknak.
14. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
15. Minden egyéb olyan betegség, aktív vagy kontrollálatlan tüdőműködési zavar, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, és amely veszélyeztetheti a protokollnak való megfelelést, és befolyásolhatja a az eredmények értelmezése, vagy a betegeket a kezelési szövődmények magas kockázatának teszik ki.
16. Jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül.
17. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (kivéve az olyan kisebb beavatkozásokat, mint a nyirokcsomó-biopszia, a tumormag-biopszia, a finom tű-aspiráció vagy a kétoldali petefészek-eltávolítás) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül, vagy nem teljesen felépült a korábbi eljárások mellékhatásaiból.
18. Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokoll és a nyomon követési ütemterv betartását.

19. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket:

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében nem invazív emlőrák szerepel, jogosultak arra, hogy legalább 5 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának.
    • A következő rákos megbetegedésekben szenvedő betegek jogosultak, még akkor is, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: in situ emlőrák, méhnyakrák in situ és nem áttétes, nem melanomás bőrrák.
20. Az ösztrogénpótló kezelést kevesebb mint 2 héttel a kezelés megkezdése előtt leállították.
21. Ismert túlérzékenység a ribociklib, a letrozol, a goserelin vagy a dekapapetil bármely segédanyagával szemben (ha férfiak vagy premenopauzálisak).
22. Élő vakcinák a vizsgálat első dózisát megelőző 30 napon belül.

23. Azok a betegek, akik jelenleg a következő gyógyszereket szedik, amelyek a kezelés megkezdése előtt 7 nappal nem szakíthatók meg:

    1. Bármilyen tiltott gyógyszer a goserelin vagy a decapapetil (menopauza előtti betegek), a letrozol vagy a ribociklib címkéje szerint
    2. Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők.
    3. Olyan gyógyszerek, amelyek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum meghosszabbítására vagy Torsades de Pointe kialakulására.
    4. Szűk terápiás ablakkal rendelkező, túlnyomórészt CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek.
    5. A CYP3A4 erős inhibitorai, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot.
    6. A CYP3A4 erős induktorai.
    7. Warfarin vagy más kumarin eredetű véralvadásgátló kezelés, profilaxis vagy egyéb célokra. A heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.

24. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kiosztás előtt 72 órán belül (lásd az 1. függeléket). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

    Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és ennek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

25. Korábban vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja a vizsgálati alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
26. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
27. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig. Azoknak a hímeknek, akik gyermeket szeretnének szülni, fontolóra kell venniük a spermiumok megőrzését a ribociklib-kezelés megkezdése előtt.
28. A szabadságuktól megfosztott vagy védőőrizet vagy gondnokság alatt álló személyek.