Badanie dotyczące stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z kamrelizumabem w leczeniu TNBC bez pCR z TLS po chemioterapii neoadiuwantowej

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody.
• Pacjentki w wieku ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Pacjenci z odpowiednimi zdolnościami poznawczymi i chęcią zrozumienia i przestrzegania planów leczenia i obserwacji zgodnie z wymogami protokołu badania.
• Potwierdzony inwazyjny rak piersi w badaniu histologicznym.
• Stadium kliniczne w chwili zgłoszenia: cT4/dowolny N/M0, dowolny cT/N2-3/M0 lub cT1-3/N0-1/M0 (pacjenci z cT1mi/T1a/T1b/N0 nie kwalifikują się).
• Potwierdzenie diagnozy TNBC oraz statusu TLS i PD-L1 poprzez centralne badanie reprezentatywnych próbek tkanki nowotworowej wyciętych podczas operacji.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z synchroniczną obustronną chorobą inwazyjną lub guzami wieloośrodkowymi (zajmującymi więcej niż jeden kwadrant) pod warunkiem, że wszystkie dyskretne zmiany zostaną potwierdzone przez laboratorium centralne jako dodatnie pod względem TNBC i TLS. W przypadku pacjentów z guzami wieloogniskowymi (więcej niż jeden guz obejmujący ten sam kwadrant) należy pobrać próbkę z co najmniej jednej zmiany, potwierdzonej przez laboratorium centralne jako dodatnie pod względem TNBC i TLS.
• U pacjentek z wieloogniskowym lub wieloośrodkowym rakiem piersi wymagany jest pomiar największej zmiany w celu określenia stopnia zaawansowania T.
• Potwierdzenie TNBC i prospektywna ocena obecności TLS w tkance nowotworowej przed włączeniem do badania, potwierdzona barwieniem HE i barwieniem immunofluorescencyjnym. Dodatni wynik TLS definiuje się jako obecność agregatów komórek CD3+ i CD20+ zidentyfikowanych za pomocą barwienia HE lub barwienia immunofluorescencyjnego na tkance nowotworowej lub skrawkach tkanki okołoguzowej.
• Zakończenie przedoperacyjnej chemioterapii ogólnoustrojowej i leczenia kamrelizumabem.
• Ocena patologiczna po leczeniu neoadjuwantowym nie pozwoliła uzyskać pCR.
• Odpowiednia resekcja: Całkowite usunięcie wszystkich klinicznie widocznych zmian w piersi i węzłach chłonnych.
• Odstęp między datą pierwszego zabiegu a datą randomizacji nie przekracza 12 tygodni.
• Wynik stanu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący 0 lub 1.
• Zakończenie leczenia neoadjuwantowego za pomocą echokardiografii lub wielobramkowego badania obrazowego wykazującego frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥50% w okresie przesiewowym i bezwzględne zmniejszenie LVEF w porównaniu z LVEF przed chemioterapią nie przekraczające 15%. Alternatywnie, jeśli oceny LVEF nie przeprowadzono przed chemioterapią, LVEF musi wynosić ≥55% w okresie przesiewowym po terapii neoadjuwantowej.
• Oczekiwana długość życia ≥6 miesięcy.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów.
• Ujemny wynik testu na HIV podczas badania przesiewowego, z następującymi wyjątkami: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się do udziału w badaniu pod warunkiem, że otrzymują stabilną terapię przeciwretrowirusową, mają liczbę CD4 ≥200/µl, niewykrywalne miano wirusa i nie historia zakażeń oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją. Przed włączeniem pacjenta badacze powinni rozważyć potencjalne interakcje leków między badanym lekiem a terapią przeciwretrowirusową.
• Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.
• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV podczas badania przesiewowego, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na abstynencję (zakaz stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na nieoddawanie komórek jajowych.

Kryteria wyłączenia:

• Rak piersi w stadium IV (z przerzutami).
• Nieodpowiednia resekcja (jak opisano w kryteriach włączenia)
• Na zakończenie przedoperacyjnej terapii systemowej ogólna ocena odpowiedzi przeprowadzona przez badaczy wykazała progresję choroby.
• Pacjenci, którym zaleca się radioterapię z powodu raka piersi, ale jest ona przeciwwskazana ze względów medycznych (np. choroby tkanki łącznej lub wcześniejsza radioterapia piersi po tej samej stronie).
• Obecność innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka skóry niebędącego czerniakiem, raka endometrium w stadium I lub DCIS).
• Wcześniejsze stosowanie agonistów CD137 lub inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, w tym przeciwciał terapeutycznych przeciwko cytotoksycznemu białku 4 związanemu z limfocytami T, anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Obecna obecność neuropatii obwodowej ≥ 2. stopnia (wg NCI CTCAE v5.0).
• Duszność w spoczynku.
• Obecność jakiejkolwiek dysfunkcji krążeniowo-oddechowej.
• Obecna lub przeszła historia chorób autoimmunologicznych lub niedoborów odporności.
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), zapalenie płuc polekowe lub idiopatyczne zapalenie płuc w wywiadzie lub oznaki aktywnego zapalenia płuc.
• Aktywna gruźlica.
• Ciężkie, niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe w wywiadzie (np. istotne klinicznie choroby sercowo-naczyniowe, płucne lub metaboliczne, zaburzenia gojenia się ran, wrzody).
• Znana czynna choroba wątroby, taka jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
• Otrzymanie poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed randomizacją (z wyłączeniem operacji związanej z rakiem piersi) lub przewidywana potrzeba poważnej operacji w trakcie badania.
• Wystąpienie ciężkiej infekcji w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi hospitalizacji z powodu powikłań związanych z infekcją, posocznicą lub ciężkim zapaleniem płuc, zakażeniem SARS-CoV-2 lub jakąkolwiek aktywną infekcją uznaną przez badacza za mogącą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
• Otrzymanie antybiotyków terapeutycznych w postaci wstrzyknięcia dożylnego w ciągu 2 tygodni lub antybiotyków doustnych w ciągu 5 dni przed randomizacją.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu litego.
• Przeciwwskazania do stosowania leków eksperymentalnych lub innych chorób, zaburzeń metabolicznych, wyników badań fizykalnych lub wyników badań laboratoryjnych, które mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywaną potrzebą takiej szczepionki w okresie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce leczenia.
• Otrzymanie leczenia eksperymentalnego w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Otrzymanie ogólnoustrojowych środków immunostymulujących (w tym między innymi interferonów i IL-2) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy).
• Otrzymanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (w tym między innymi kortykosteroidów, azatiopryny, metotreksatu, salicylanów i środków przeciw czynnikowi martwicy nowotworu alfa [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywaną potrzebą stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem okres.
• Wcześniejsza ciężka nadwrażliwość/reakcja alergiczna na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana ciężka nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.
• Ciąża lub laktacja lub planowanie zajścia w ciążę w ciągu 6 miesięcy od zakończenia okresu leczenia objętego badaniem.