Niraparibe, acetato de abiraterona e prednisona para mHSPC com alterações de reparo de recombinação homóloga deletérias (HARMONY)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento.
3. Identifique-se como origem racial/étnica negra hispânica/latina ou não-hispânica.
4. Status de desempenho ECOG ≤ 2 nos 30 dias anteriores ao registro.
5. Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata.
6. Alteração(ões) deletéria(s) de HRR por qualquer teste validado, análise mutacional de sequenciamento de próxima geração (NGS) (tecido ou líquido). Estes incluem BRCA 1/2, BRIP1, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B e/ou RAD54L.
7. Evidência radiográfica de doença metastática de acordo com tomografia computadorizada ou ressonância magnética convencional de tórax, abdômen, pelve e cintilografia óssea, de acordo com os critérios RECIST versão 1.1 em indivíduos com doença mensurável e critérios PCWG3 para indivíduos com doença apenas óssea (1, 2). A evidência de doença metastática detectada em Axumin ou PSMA PET/CT precisará de confirmação em tomografia computadorizada convencional ou ressonância magnética/cintilografia óssea.
8. Sensível a hormônios, sem tratamento prévio / minimamente tratado [inibidor do receptor de andrógeno (IRA) de primeira geração, como bicalutamida ≤ 45 dias, ADT ± AA mais P ≤ 45 dias permitido]. É permitida terapia anterior para câncer de próstata localizado (incluindo, mas não se limitando a radioterapia, prostatectomia, dissecção de linfonodos ± ADT, deve ter sido concluída> 6 meses antes do registro).

9. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 30 dias antes do registro.

   • Plaquetas (Plt): ≥ 100 x 10^9/L (Independente de transfusões por pelo menos 28 dias antes do registro)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): ≥ 1,5 x 10^9/L (independente de fatores de crescimento hematopoiéticos por pelo menos 28 dias antes do registro)
   • Hemoglobina (Hgb): ≥ 9 g/dL (Independente de transfusões por pelo menos 28 dias antes do registro)
   • Creatinina: Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min
   • Bilirrubina total: ≤ 1,5 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1 x LSN (para indivíduos com síndrome de Gilbert, se a bilirrubina total for> 1,5 × LSN, medir a bilirrubina direta e indireta, e se a bilirrubina direta for ≤1,5 ​​× LSN, os indivíduos podem ser elegíveis .)
   • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 3 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 3 × LSN
   • Potássio sérico: ≥ 3,5 mmol/L
10. Homens capazes de gerar uma criança sexualmente ativa com uma mulher com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de relações peniano-vaginais ou a usar método(s) eficaz(is) de contracepção.
11. Capaz de engolir os comprimidos do medicamento do estudo inteiros.
12. Expectativa de vida ≥ 12 meses.
13. Conforme determinado pelo médico inscrito ou pessoa designada pelo protocolo, capacidade do sujeito de compreender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Variantes de câncer de próstata incluindo características neuroendócrinas predominantes e/ou carcinoma de pequenas células predominante da próstata são excluídas.
2. O tratamento prévio com o seguinte é excluído: IRAs de segunda geração, como apalutamida, enzalutamida, darolutamida ou outras IRAs em investigação; cetoconazol oral como tratamento antineoplásico para câncer de próstata (permitido se o tempo total de uso de cetoconazol como terapia direcionada ao câncer de próstata for ≤ 10 dias e descontinuado antes do início do tratamento do estudo); quimioterapia ou imunoterapia para câncer de próstata.
3. Radioterapia/radiofármacos dentro de 2 semanas após o registro.
4. História de reações alérgicas anafiláticas graves aos comprimidos de niraparib/AA ou a qualquer um dos seus excipientes.
5. Evidência atual de qualquer condição médica que tornaria o uso de P contraindicado.
6. O uso prolongado de corticosteroides administrados sistemicamente (> 5 mg de P ou equivalente) durante o estudo não é permitido (5 mg de P ou equivalente diariamente, administrados com acetato de abiraterona, são permitidos). O uso de curto prazo de corticosteroides para outras indicações que não em combinação com acetato de abiraterona (≤ 4 semanas, incluindo redução gradual) e esteróides administrados localmente (por exemplo, inalados, tópicos, oftálmicos e intra-articulares) são permitidos, se clinicamente indicado.
7. Sujeitos que foram submetidos a uma cirurgia de grande porte ≤ 28 dias antes do registro.
8. Metástases cerebrais sintomáticas.
9. Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica; encefalopatia, ascite ou distúrbios hemorrágicos secundários à disfunção hepática.
10. Insuficiência hepática moderada ou grave (classes B e C de acordo com o sistema de classificação Child-Pugh.
11. História de insuficiência adrenal não tratada adequadamente.
12. História ou diagnóstico atual de SMD/LMA.

13. Evidência atual dentro de 6 meses antes do registro de qualquer um dos seguintes:

    • Angina grave/instável, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática,
    • Eventos tromboembólicos arteriais ou venosos clinicamente significativos (ou seja, embolia pulmonar) ou arritmias ventriculares clinicamente significativas.
14. Presença de hipertensão não controlada sustentada (pressão arterial sistólica >160 mm Hg ou pressão arterial diastólica >100 mm Hg). Indivíduos com histórico de hipertensão são permitidos, desde que a pressão arterial seja controlada dentro desses limites por um tratamento anti-hipertensivo.

15. Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana com 1 ou mais dos seguintes:

    • Não receber terapia antirretroviral altamente ativa ou em terapia antirretroviral por menos de 4 semanas.
    • Receber terapia antirretroviral que possa interferir na medicação do estudo
    • Contagem de CD4 <350 na triagem.
    • Uma infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida dentro de 6 meses após o início da triagem.
    • Carga do vírus da imunodeficiência humana >400 cópias/mL.
16. Infecção ativa que requer terapia sistêmica. NOTA: Indivíduos que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

17. Malignidades ativas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses) diferentes da doença em tratamento em estudo. As únicas exceções permitidas são:

    • Câncer de bexiga não invasivo muscular.
    • Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
    • Malignidade considerada curada com risco mínimo de recorrência.
18. Recebeu uma intervenção experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo nos 30 dias anteriores à C1D1.