- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT01134250
Terapia Combinada de F16IL2 e Paclitaxel em Pacientes com Tumores Sólidos
Estudo de Fase Ib/II da Proteína de Fusão do Anticorpo Monoclonal Humano F16IL2-citocina direcionada ao Tumor em Combinação com Paclitaxel em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
Este estudo de Fase Ib/II é um estudo multicêntrico aberto.
O estudo está dividido em duas partes:
Fase I: um estudo aberto de escalonamento de dose de F16IL2 em combinação com paclitaxel para pacientes com tumores sólidos, câncer de bexiga, câncer de mama, melanoma metastático, mesotelioma, NSCLC, câncer de próstata e sarcoma passíveis de terapia com taxano.
Fase II: um estudo multicêntrico prospectivo, de braço único, de uma dose fixa de F16IL2 em combinação com paclitaxel, equivalente ao estágio 1 do projeto Simon de dois estágios de fase II, para pacientes com melanoma metastático, câncer de mama e NSCLC passíveis de taxano terapia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O câncer de mama é uma das principais causas de mortalidade por câncer, perdendo apenas para o câncer de pulmão como causa de morte por câncer em mulheres. A taxa de sobrevivência de cinco anos para o câncer de mama localizado aumentou de 80 por cento na década de 1950 para 98 por cento hoje. No entanto, a taxa de mortalidade nas formas mais avançadas permanece insatisfatória. De fato, o uso extensivo de mamografia em programas de rastreamento levou a que os cânceres fossem detectados mais cedo, quando os tratamentos precoces podem ser mais eficazes. Uma maior compreensão da biologia molecular e da expressão genética do câncer de mama levou, portanto, a novos tratamentos pré e pós-cirúrgicos, incluindo moduladores hormonais e anticorpos monoclonais. Muitos desses agentes levaram à diminuição da mortalidade e à recorrência da doença.
F16 é um fragmento de anticorpo humano recombinante no formato scFv (single chain Fragment variable) que é dirigido contra a tenascina C, um marcador de angiogênese comum à maioria dos tumores sólidos, independentemente do tipo de tumor. ScFv(F16) localiza-se seletivamente em tecidos tumorais em modelos animais, conforme demonstrado histologicamente e durante estudos mecanísticos envolvendo camundongos transfectados com tumores humanos ortotópicos.
IL2, a citocina humana interleucina-2, é um potente estimulador da resposta imune. Tem um papel central na regulação das respostas das células T e efeitos sobre outras células imunes, como células assassinas naturais, células B, monócitos/macrófagos e neutrófilos (Smith, 1988). A IL2 pode induzir a regressão do tumor por meio de sua capacidade de estimular uma potente resposta imune mediada por células in vivo (Rosenberg, 2000).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
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Ancona, Itália
- A.O. UNIVERSITARIA OSPEDALI RIUNITI - OSPEDALE UMBERTO I DI ANCONA - ANCONA (AN) (Italy)
-
Meldola, Itália
- Irst - Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori - Meldola (Fc)
-
Milan, Itália, 20141
- European Institute of Oncology
-
Modena, Itália
- A.O. UNIVERSITARIA POLICLINICO DI MODENA (Italy)
-
Siena, Itália
- Azienda Ospedaliera Universitaria Senese
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Para a Fase I, coortes 1 a 8, do estudo:
- Para o paciente da coorte 1 da Fase I, ou seja, aqueles pacientes que recebem F16IL2 sozinho, os pacientes não devem ser passíveis de terapia com paclitaxel/taxanos, mas devem ser considerados pelo investigador principal como candidatos adequados para terapia F16IL2 sozinho.
- Câncer sólido confirmado histológica ou citologicamente com/sem evidência de doença localmente avançada ou metastática.
- Para pacientes com câncer sólido avançado, os pacientes podem ter recebido quimioterapia ou radioterapia anterior, mas devem ser passíveis de tratamento com paclitaxel de acordo com o critério do investigador principal.
Para a Fase I, coortes 9 em diante:
- Câncer de bexiga confirmado histológica ou citologicamente, câncer de mama, melanoma não uveal metastático irressecável (estágio IV), mesotelioma, NSCLC, câncer de próstata ou sarcoma.
- Terapias anteriores para doença metastática são permitidas, mas os pacientes devem ser passíveis de tratamento com paclitaxel de acordo com o critério do investigador principal.
- Somente para pacientes com câncer de mama: pacientes não adequados para terapia com trastuzumabe (ou seja, sem evidência de doença de superexpressão de HER2 ou terapia de trastuzumabe esgotada na doença de superexpressão de HER2).
Para a Fase II do estudo:
- Câncer de mama confirmado histológica ou citologicamente, melanoma não uveal metastático irressecável (estágio IV) ou NSCLC.
- Terapias anteriores para doença metastática são permitidas, mas os pacientes devem ser passíveis de tratamento com paclitaxel de acordo com o critério do investigador principal.
- Somente para pacientes com câncer de mama: pacientes não adequados para terapia com trastuzumabe (ou seja, sem evidência de doença de superexpressão de HER2 ou terapia de trastuzumabe esgotada na doença de superexpressão de HER2).
Para as fases I e II do estudo:
- Pacientes com idade ≥ 18 anos.
- A radioterapia prévia é permitida, se a área irradiada não for a única fonte de doença mensurável ou avaliável.
- Status de desempenho ECOG ≤ 2
- Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada, conforme definido pelos critérios RECIST (consulte a Seção APÊNDICE A). Esta lesão não deve ter sido irradiada durante tratamentos anteriores.
- Todos os efeitos tóxicos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia) devem ter sido resolvidos de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (v3.0) Nota ≤ 1.
Função hematológica, hepática e renal suficiente:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
- Fosfatase alcalina (AP), alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase ≤ 3 x limite superior do intervalo de referência (LSN) e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/gL, a menos que haja envolvimento do fígado pelo tumor, caso em que os níveis de transaminase podem ser até 5 x LSN.
- Creatinina ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina em 24 h ≥ 50 mL/min.
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
- Teste negativo documentado para o vírus da imunodeficiência humana.
- Teste de gravidez sérico negativo para mulheres com potencial para engravidar dentro de 14 dias após o início do tratamento.
- Se houver potencial para engravidar, concordância em usar métodos contraceptivos adequados (por exemplo, contraceptivos orais, preservativos ou outros controles de barreira adequados, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos ou esterilização) começando na visita de triagem e continuando até 3 meses após o último tratamento com o medicamento do estudo.
- Evidência de um formulário de Consentimento Informado assinado pessoalmente e datado e aprovado pelo Comitê de Ética, indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
- Disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
Critério de exclusão:
- Para pacientes com melanoma metastático: Melanoma ocular primário
- Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou histologia do câncer sendo avaliado neste estudo, ou qualquer câncer tratado curativamente < 2 anos antes da entrada no estudo, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular tratado, tumores superficiais da bexiga (TA , TI e TI).
- Presença de infecções ativas (ex. requerendo terapia antibiótica) ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria no estudo.
- Presença de metástases cerebrais conhecidas. Se o paciente for sintomático, TC negativa dentro de dois meses antes do início do estudo é necessária. No entanto, a presença de metástases cerebrais controladas (ou seja, avaliadas como SD de PR após radioterapia) é permitida.
- História de hepatite crônica B ou C, ou hepatite crônica ativa ou doenças autoimunes ativas.
- Histórico no último ano de síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
- Insuficiência cardíaca (> Grau II, critérios da New York Heart Association (NYHA)).
- Arritmias cardíacas irreversíveis que requerem medicação permanente.
- LVEF </= 50% e/ou anormalidades observadas durante as investigações basais de MUGA, ECO ou ECG.
- Hipertensão não controlada.
- Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV).
- Artrite reumatoide severa.
- Retinopatia diabética grave.
- Histórico de aloenxerto ou transplante de células-tronco.
- Trauma grave, incluindo cirurgia dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
- História conhecida de alergia a IL-2, taxanos ou outras proteínas/peptídeos/anticorpos humanos administrados por via intravenosa.
- Gravidez ou amamentação. Paciente do sexo feminino deve concordar em usar contracepção eficaz, ou ser cirurgicamente estéril ou pós-menopausa. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
- Quimioterapia (padrão ou experimental) dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo.
- Radioterapia dentro de 6 semanas após a administração do tratamento do estudo.
- Tratamento com um medicamento do estudo experimental dentro de seis semanas antes do início do tratamento com F16-IL2.
- Exposição in vivo anterior a anticorpos monoclonais para terapia biológica nas 6 semanas anteriores à administração do tratamento do estudo.
- Fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias após a administração do tratamento do estudo.
- Neuropatia > Grau 1.
- A administração crônica de corticosteróides em baixa dose é permitida: no entanto, a dose máxima permitida por dia não pode exceder 5 mg de prednisona (ou equivalente) e destina-se a tratar os sintomas do câncer (por exemplo, dor, dispneia, falta de apetite). A suspeita da presença de doença inflamatória crônica deve ser considerada um critério de exclusão.
- Quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Experimental: F16IL2 em combinação com paclitaxel
|
Infusões intravenosas (i.v.) de F16IL2 (escalonamento da dose: de 5 a 35 MioIU, a dose pode ser aumentada até atingir o MTD, seguindo um desenho farmacocinético) nos dias 1, 8, 15, 29, 36 e 43 acima de 60 minutos via dispositivo automatizado (perfusor), seguido por 1 hora i.v. infusão de paclitaxel (aumento da dose: de 60 até 90 mg/m2) nos dias 1, 8, 15, 29, 36 e 43. Pacientes com respostas tumorais objetivas ou doença estável receberão terapia de combinação adicional por no máximo 6 meses, ou até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Estabelecer a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada (RD) de F16IL2 quando administrado em combinação com paclitaxel (Fase I).
Prazo: 28 dias
|
As avaliações de segurança realizadas dos dias 1 a 28, incluindo AEs, SAEs e avaliações laboratoriais padrão classificadas de acordo com o NCI-CTCAE, v3, serão usadas para determinação da toxicidade limitante da dose (DLT).
|
28 dias
|
Investigar a eficácia de F16IL2, em termos de taxa de resposta objetiva em combinação com paclitaxel em pacientes com melanoma metastático, câncer de mama e NSCLC passíveis de terapia com taxano (Fase II)
Prazo: 8 semanas
|
O endpoint primário de eficácia é a proporção de pacientes que atingem uma resposta tumoral na semana 8.
|
8 semanas
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Anticorpos humanos anti-proteína de fusão
Prazo: 18 meses
|
Fase I: Investigar a indução de anticorpos humanos anti-proteína de fusão (HAFA).
|
18 meses
|
Investigar a segurança e tolerabilidade de F16IL2 e paclitaxel quando administrados em combinação (Fase I/II).
Prazo: 8 semanas
|
A segurança e a tolerabilidade serão avaliadas por meio de exames físicos, sinais vitais, testes laboratoriais (incluindo química sérica, parâmetros hematológicos) e registro de eventos adversos.
Os eventos adversos emergentes do tratamento serão resumidos pelo NCI-CTCAE, versão 3. Os valores laboratoriais e a alteração nos sinais vitais serão resumidos.
|
8 semanas
|
Investigar a farmacocinética de F16IL2 e paclitaxel quando administrados em combinação.
Prazo: 2 semanas
|
A fim de investigar o perfil PK de F16IL2 e paclitaxel, amostras de sangue para medições de PK no soro serão coletadas em pontos de tempo definidos durante as semanas 1 e 2 (após a primeira dose da droga do estudo) para avaliar o acúmulo de F16IL2/paclitaxel.
Amostras farmacocinéticas serão coletadas de todos os pacientes inscritos na parte da fase I do estudo (a partir da coorte 9, apenas a farmacocinética de F16IL2 será realizada) e dos primeiros 5 pacientes em cada indicação inscritos na parte da fase II do estudo .
|
2 semanas
|
Atividade antitumoral
Prazo: 12 meses
|
Investigar a atividade antitumoral da combinação de F16IL2 e paclitaxel em pacientes com tumor sólido, para coortes 1 a 8, e em câncer de bexiga, câncer de mama, melanoma metastático, mesotelioma, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de próstata e sarcoma pacientes, para a coorte 9 em diante.
|
12 meses
|
Avaliação da sobrevida livre de progressão mediana e da sobrevida global mediana.
Prazo: 12 meses
|
12 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Chiara Matilde Catania, Dr, European Institute of Oncology Milan (Italy)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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- Neoplasias Pulmonares
- Tumores Neuroendócrinos
- Nevos e Melanomas
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Melanoma
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Paclitaxel
Outros números de identificação do estudo
- PH-F16IL2TAXO-05/07
- 2007-006457-42 (Número EudraCT)
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