Bevacizumabe com ou sem fosbretabulina trometamina no tratamento de pacientes com câncer recorrente ou persistente do epitélio ovariano, das trompas de Falópio ou da cavidade peritoneal

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter ovário epitelial recorrente ou persistente, carcinoma de tuba uterina ou carcinoma peritoneal primário; documentação histológica do tumor primário original é necessária através do relatório de patologia

• Os pacientes devem ter doença mensurável ou doença detectável (não mensurável):

  • Doença mensurável definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior dimensão a ser registrada); cada lesão deve ser >= 10 mm quando medida por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou medida do paquímetro por exame clínico, ou >= 20 mm quando medida por radiografia de tórax; os gânglios linfáticos devem ter >= 15 mm no eixo curto quando medidos por TC ou RM

  • Doença detectável em um paciente é definida como aquele que não tem doença mensurável, mas tem pelo menos uma das seguintes condições:

    • Valores basais de CA-125 pelo menos 2 x limite superior do normal (LSN)
    • Ascite e/ou derrame pleural atribuído a tumor
    • Anormalidades sólidas e/ou císticas em imagens radiográficas que não atendem à definição RECIST 1.1 para lesões-alvo
• Os pacientes na coorte de doença mensurável devem ter pelo menos um ? lesão? para ser usado para avaliar a resposta neste protocolo conforme definido pelo RECIST 1.1; tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como ?não-alvo? lesões, a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia
• Os pacientes não devem ser elegíveis para um protocolo do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) de prioridade mais alta, se houver; em geral, isso se referiria a qualquer protocolo GOG fase 3 ativo ou protocolo de tumor raro para a mesma população de pacientes
• Os pacientes que tiveram um tratamento anterior devem ter um status de desempenho de 0, 1 ou 2
• Os pacientes que tiveram dois ou três tratamentos anteriores devem ter um status de desempenho de 0 ou 1
• Os pacientes devem estar livres de hepatite aguda e infecção ativa que requeiram antibióticos parenterais (com exceção de infecção não complicada do trato urinário [ITU])

• Recuperação dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia

  • Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro
  • Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, agentes biológicos/direcionados e imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos 3 semanas antes do registro (incluindo pequenas moléculas e anticorpos monoclonais murinos); anticorpos monoclonais quiméricos ou humanos ou humanizados (incluindo bevacizumabe) ou proteína de fusão do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (incluindo VEGF Trap/aflibercept) devem ser descontinuados por pelo menos 12 semanas antes do registro; nenhuma terapia experimental dentro de 30 dias antes da primeira data do tratamento do estudo
  • Qualquer terapia de radiação anterior deve ser descontinuada pelo menos 4 semanas antes do registro

• Terapia prévia:

  • Os pacientes devem ter feito um esquema quimioterápico anterior à base de platina para o manejo da doença primária contendo carboplatina, cisplatina ou outro composto organoplatina; este tratamento inicial pode ter incluído terapia intraperitoneal, consolidação, não citotóxica (agentes biológicos/direcionados, como bevacizumabe) ou terapia estendida administrada após avaliação cirúrgica ou não cirúrgica
  • Os pacientes podem receber, mas não são obrigados a receber, dois regimes citotóxicos adicionais para tratamento de doença recorrente ou persistente, com não mais de 1 regime não platina e não taxano
  • Os pacientes podem receber, mas não são obrigados a receber, terapia não citotóxica (agentes biológicos/direcionados, como bevacizumabe) como parte de seu regime de tratamento primário; os pacientes NÃO devem ter recebido nenhuma terapia não citotóxica (agentes biológicos/direcionados) para o tratamento de doença recorrente ou persistente (por exemplo, medicamentos da série 170 do protocolo GOG ou bevacizumabe)
  • Para os fins deste estudo, os inibidores da poli(adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP) serão considerados ?citotóxicos?, e o tratamento prévio com inibidores da PARP para doença primária ou recorrente SERÁ permitido (sozinho ou em combinação quimioterapia)

• Os pacientes com doença sensível e resistente à platina são elegíveis; pacientes com doença refratária à platina NÃO são elegíveis; doença refratária à platina é definida como pacientes que apresentam progressão da doença durante o tratamento anterior com platina

  • Definições:

    • Intervalo livre de platina (PFI) é o período de tempo desde a data da última terapia de platina até a data de progressão (recorrência por CA-125, CT, etc.; CT é o preferido) da doença ou início da terapia subsequente (o que ocorrer primeiro); a terapia de manutenção sem platina (por exemplo, estender o tratamento com taxano) é excluída como uma ?terapia subseqüente;? se o último regime da paciente usou platina e ela NÃO progrediu antes de se inscrever neste estudo, então seu PFI será calculado a partir da data da última terapia com platina até a data de registro neste estudo
    • O PFI para a terapia de platina mais recente precisará ser calculado antes da inscrição neste estudo para fins de estratificação (ou seja, randomização balanceada)
    • Pacientes com PFI =< 182 dias (26 semanas) são definidos como ?resistentes à platina;? pacientes que têm 182 < PFI = < 365 dias são definidos como ?GOG platina sensível;? finalmente, pacientes com PFI > 365 dias são definidos como ?platina sensível?
• ANC maior ou igual a 1.500/mcl
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcl
• Hemoglobina maior ou igual a 9 g/dL
• Creatinina menor ou igual a 1,5 x limite superior institucional do normal (ULN)
• Potássio dentro da faixa de referência normal para o laboratório; correção com suplementos é aceitável
• Magnésio dentro da faixa de referência normal para laboratório; correção com suplementos é aceitável
• Cálcio dentro da faixa de referência normal para o laboratório; correção com suplementos é aceitável
• Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < menor ou igual a 3 x LSN
• Fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN
• Tempo de protrombina (PT) de modo que a relação normalizada internacional (INR) seja menor ou igual a 1,5 x LSN (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica) e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 x LSN
• A proteína da urina deve ser rastreada por análise de urina; se a proteína for 2+ ou superior, uma proteína de urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1.000 mg (< 1,0 g/24 horas) para inscrição do paciente
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado e autorização permitindo a liberação de informações pessoais de saúde
• Os pacientes devem atender aos requisitos de pré-entrada

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam anteriormente fosbretabulina trometamina ou qualquer outro agente desregulador vascular (VDA)
• Pacientes com outras malignidades invasivas, com exceção de câncer de pele não melanoma e outras malignidades específicas conforme observado abaixo, são excluídos se houver qualquer evidência de outra malignidade presente nos últimos três anos; os pacientes também são excluídos se o tratamento anterior contra o câncer contraindicar esta terapia de protocolo
• Excluem-se os pacientes que receberam radioterapia prévia em qualquer parte da cavidade abdominal ou da pelve, EXCETO para o tratamento de câncer de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário nos últimos três anos; radiação prévia para câncer localizado de mama, cabeça e pescoço ou pele é permitida, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e o paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática
• Pacientes que receberam quimioterapia anterior para qualquer tumor abdominal ou pélvico, EXCETO para o tratamento de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário nos últimos três anos, são excluídos; as pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante anterior para câncer de mama localizado, desde que tenha sido concluída mais de três anos antes do registro e a paciente permaneça livre de doença recorrente ou metastática
• Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea; isso inclui história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 90 dias antes da primeira data do tratamento do estudo
• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo grandes vasos
• Pacientes com história ou evidência no exame físico de doença do sistema nervoso central (SNC), incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão, qualquer metástase cerebral ou história de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT ) ou hemorragia subaracnóide dentro de seis meses antes da primeira data de tratamento neste estudo

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa; isso inclui:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 150 mm Hg ou diastólica > 90 mm Hg apesar dos medicamentos anti-hipertensivos
  • História de torsade de pointes, taquicardia ventricular ou fibrilação, bradicardia sinusal patológica (< 60 batimentos por minuto [bpm]), bloqueio cardíaco (excluindo bloqueio de 1º grau, apenas prolongamento do intervalo PR), síndrome do QT longo congênito, nova elevação do segmento ST ou depressão ou novas ondas Q no eletrocardiograma (ECG)
  • Pacientes com intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms
  • Necessidade de receber qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc, incluindo medicamentos antiarrítmicos; regime estável de antidepressivos da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) é permitido
  • Infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao registro
  • New York Heart Association (NYHA) classe II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave que requer medicação; isso não inclui fibrilação atrial assintomática com frequência ventricular controlada
  • Pacientes que receberam tratamento prévio com uma antraciclina (incluindo doxorrubicina e ou doxorrubicina lipossomal peguilada [Doxil; PLD]) devem ter uma avaliação ecocardiográfica e são excluídos se tiverem uma fração de ejeção < 50%
  • Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou maior doença vascular periférica (pelo menos breves [< 24 horas] episódios de isquemia tratados não cirurgicamente e sem déficit permanente)
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de fosbretabulina trometamina ou bevacizumabe
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira data do tratamento do estudo
• Antecipação da necessidade de grandes procedimentos cirúrgicos durante o curso do estudo
• Biópsia central dentro de 7 dias antes da primeira data do tratamento do estudo
• Pacientes com sintomas ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal e pacientes que necessitem de hidratação e/ou nutrição parenteral; pacientes com envolvimento intestinal na tomografia computadorizada
• Pacientes com histórico médico ou condições não especificadas anteriormente que, na opinião do investigador, devem excluir a participação neste estudo; o investigador pode consultar o presidente do estudo ou co-presidentes do estudo para dúvidas a esse respeito
• Pacientes grávidas ou amamentando