Bevacizumab con o sin fosbretabulina trometamina en el tratamiento de pacientes con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o de cavidad peritoneal recidivante o persistente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma epitelial de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario recurrente o persistente; Se requiere documentación histológica del tumor primario original a través del informe de patología.

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o una enfermedad detectable (no medible):

  • Enfermedad medible definida como al menos una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga a registrar); cada lesión debe ser >= 10 mm cuando se mida por tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre mediante examen clínico, o >= 20 mm cuando se mida por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben tener >= 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM

  • La enfermedad detectable en un paciente se define como aquel que no tiene una enfermedad medible pero tiene al menos una de las siguientes condiciones:

    • Valores de referencia de CA-125 al menos 2 veces el límite superior de lo normal (ULN)
    • Ascitis y/o derrame pleural atribuido a tumor
    • Anomalías sólidas y/o quísticas en imágenes radiográficas que no cumplen con la definición RECIST 1.1 para lesiones diana
• Los pacientes en la cohorte de enfermedades medibles deben tener al menos un ?objetivo ¿lesión? para ser utilizado para evaluar la respuesta en este protocolo como se define en RECIST 1.1; los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como ?no objetivo? lesiones a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia
• Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo de Gynecologic Oncology Group (GOG) de mayor prioridad, si existe; en general, esto se referiría a cualquier protocolo activo de fase 3 de GOG o protocolo de tumores raros para la misma población de pacientes
• Los pacientes que han recibido un tratamiento previo deben tener un estado funcional de 0, 1 o 2
• Los pacientes que hayan tenido dos o tres tratamientos previos deben tener un estado funcional de 0 o 1
• Los pacientes deben estar libres de hepatitis aguda e infección activa que requiera antibióticos parenterales (con la excepción de infección del tracto urinario [ITU] no complicada)

• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes

  • Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
  • Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, los agentes biológicos/dirigidos e inmunológicos, debe interrumpirse al menos 3 semanas antes del registro (incluidas las moléculas pequeñas y los anticuerpos monoclonales murinos); Los anticuerpos monoclonales quiméricos, humanos o humanizados (incluido bevacizumab) o la proteína de fusión del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (incluido VEGF Trap/aflibercept) deben suspenderse durante al menos 12 semanas antes del registro; ninguna terapia en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio
  • Cualquier radioterapia previa debe suspenderse al menos 4 semanas antes del registro

• Terapia previa:

  • Los pacientes deben haber recibido un régimen quimioterapéutico previo a base de platino para el tratamiento de la enfermedad primaria que contenga carboplatino, cisplatino u otro compuesto organoplatino; este tratamiento inicial puede haber incluido terapia intraperitoneal, consolidación, no citotóxicos (agentes biológicos/dirigidos, como bevacizumab) o terapia prolongada administrada después de una evaluación quirúrgica o no quirúrgica
  • Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, dos regímenes citotóxicos adicionales para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente, con no más de 1 régimen sin platino ni taxanos
  • Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, terapia no citotóxica (agentes biológicos/dirigidos, como bevacizumab) como parte de su régimen de tratamiento primario; los pacientes NO deben haber recibido ninguna terapia no citotóxica (agentes biológicos/dirigidos) para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente (p. ej., medicamentos de la serie 170 del protocolo GOG o bevacizumab)
  • A los fines de este estudio, los inhibidores de la poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) se considerarán ?citotóxicos?, y SE PERMITIRÁ el tratamiento previo con inhibidores de PARP para enfermedades primarias o recurrentes (ya sea solos o en combinación con quimioterapia)

• Los pacientes con enfermedad sensible al platino y resistente al platino son elegibles; los pacientes con enfermedad refractaria al platino NO son elegibles; La enfermedad refractaria al platino se define como pacientes que tienen una progresión de la enfermedad durante el tratamiento anterior con platino.

  • Definiciones:

    • El intervalo libre de platino (PFI, por sus siglas en inglés) es el período de tiempo desde la fecha de la última terapia con platino hasta la fecha de progresión (recurrencia por CA-125, TC, etc.; se prefiere la TC) de la enfermedad o el inicio de la terapia subsiguiente (lo que ocurra). primero); la terapia de mantenimiento sin platino (p. ej., extensión del tratamiento con taxanos) está excluida como ?terapia posterior;? si el último régimen de la paciente usó platino y NO progresó antes de inscribirse en este estudio, entonces su PFI se calculará desde la fecha de la última terapia con platino hasta la fecha de registro en este estudio
    • El PFI para la terapia de platino más reciente deberá calcularse antes de la inscripción en este estudio con fines de estratificación (es decir, aleatorización equilibrada)
    • Los pacientes que tienen un PFI = < 182 días (26 semanas) se definen como ?resistentes al platino;? los pacientes que tienen 182 < PFI =< 365 días se definen como ?GOG sensibles al platino;? finalmente, los pacientes con PFI > 365 días se definen como ?sensibles al platino?
• RAN mayor o igual a 1500/mcl
• Plaquetas mayor o igual a 100.000/mcl
• Hemoglobina mayor o igual a 9 g/dL
• Creatinina inferior o igual a 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Potasio dentro del rango de referencia normal para el laboratorio; la corrección con suplementos es aceptable
• Magnesio dentro del rango de referencia normal para el laboratorio; la corrección con suplementos es aceptable
• Calcio dentro del rango normal de referencia para el laboratorio; la corrección con suplementos es aceptable
• Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < menor o igual a 3 x LSN
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN
• Tiempo de protrombina (PT) tal que el índice internacional normalizado (INR) sea menor o igual a 1,5 x ULN (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) menor o igual a 1,5 x LSN
• La proteína en la orina debe ser examinada mediante análisis de orina; si la proteína es 2+ o superior, se debe obtener una proteína en orina de 24 horas y el nivel debe ser < 1000 mg (< 1,0 g/24 horas) para la inscripción del paciente
• Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del ingreso al estudio y estar practicando una forma efectiva de anticoncepción.
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Los pacientes deben cumplir con los requisitos previos al ingreso.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido previamente fosbretabulina trometamina o cualquier otro agente disruptor vascular (VDA)
• Los pacientes con otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma y otras neoplasias malignas específicas como se indica a continuación, se excluyen si hay alguna evidencia de la presencia de otras neoplasias malignas en los últimos tres años; los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo
• Quedan excluidos los pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o la pelvis, DISTINTOS DE para el tratamiento de cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario en los últimos tres años; Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Se excluyen los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del cáncer de ovario, de las trompas de Falopio o peritoneal primario en los últimos tres años; los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro, y el paciente permanece libre de enfermedad recurrente o metastásica
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan; esto incluye antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 90 días anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio
• Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con el tratamiento médico estándar, cualquier metástasis cerebral o antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT ) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses anteriores a la primera fecha de tratamiento en este estudio

• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; esto incluye:

  • Hipertensión no controlada, definida como sistólica > 150 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg a pesar de los medicamentos antihipertensivos
  • Antecedentes de torsade de pointes, taquicardia o fibrilación ventricular, bradicardia sinusal patológica (< 60 latidos por minuto [lpm]), bloqueo cardíaco (excluyendo el bloqueo de primer grado, solo prolongación del intervalo PR), síndrome de QT largo congénito, nueva elevación del segmento ST o depresión o nuevas ondas Q en el electrocardiograma (ECG)
  • Pacientes con intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms
  • Requisito para recibir cualquier medicamento que prolongue el intervalo QTc, incluidos los medicamentos antiarrítmicos; Se permite un régimen estable de antidepresivos de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
  • Arritmia cardíaca grave que requiere medicación; esto no incluye fibrilación auricular asintomática con frecuencia ventricular controlada
  • Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con una antraciclina (incluida la doxorrubicina o la doxorrubicina liposomal pegilada [Doxil; PLD]) deben someterse a una evaluación por ecocardiograma y se excluyen si tienen una fracción de eyección < 50 %.
  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor (al menos episodios breves [< 24 horas] de isquemia manejados de forma no quirúrgica y sin déficit permanente)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de fosbretabulin trometamina o bevacizumab
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio
• Anticipación de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el curso del estudio.
• Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la primera fecha del tratamiento del estudio
• Pacientes con síntomas o signos clínicos de obstrucción gastrointestinal y pacientes que requieran hidratación y/o nutrición parenteral; pacientes con afectación intestinal en la tomografía computarizada
• Pacientes con antecedentes médicos o condiciones no especificadas previamente que, en opinión del investigador, deberían excluir la participación en este estudio; el investigador puede consultar al presidente del estudio o a los copresidentes del estudio en caso de dudas al respecto
• Pacientes que están embarazadas o amamantando