Fase III Rádio 223 mCRPC-PEACE III (PEACE III)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma de próstata
• Assintomático ou levemente sintomático (definido como a pergunta nº 3 do questionário resumido de dor, a pior dor deve ser < 4, consulte o Apêndice E)
• Metastático para osso com ≥ 4 metástases ósseas (áreas ambíguas de captação aumentada na cintilografia óssea (BS) de 99mTc devem ser confirmadas por TC ou RM) com ou sem metástases linfonodais adicionais.

Pacientes com metástases viscerais não são permitidos. Pacientes com lesões ósseas multifocais são permitidos; enquanto pacientes com lesões ósseas confluentes difusas (superscan) não são permitidos no ensaio.

• Observação: os pacientes devem iniciar o tratamento com um agente protetor ósseo (em doses usadas para reduzir a incidência de eventos relacionados ao esqueleto) idealmente antes ou no momento da randomização, se o paciente ainda não estiver em uso de um. Um mínimo de duas doses é recomendado antes da primeira administração de Ra223 no braço experimental. A primeira administração de Ra223 deve ser agendada pelo menos 6 semanas após a primeira administração do agente protetor ósseo.
• Nota: Somente para centros franceses, os pacientes não devem ter sido submetidos a PET/CT para reestadiamento do câncer de próstata usando radiofármacos como 18F-FDG, 18F-fluoreto, 18F-Fluorocolina ou um ligante PSMA (antígeno de membrana específico da próstata) ou qualquer outro marcador.
• CRPC progressivo de acordo com o Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3 (PCWG3) (Ref. 22) ou seja:
• Para pacientes que manifestam a progressão da doença apenas como aumento do nível de PSA, os critérios do PCWG3 exigem documentação de uma sequência de aumento dos valores de PSA em intervalos mínimos de 1 semana com o último valor > 2 ng/mL
• Para pacientes com progressão da doença manifestada no osso, independentemente da progressão pelo aumento do PSA, as diretrizes do PCWG3 exigem o aparecimento de 2 ou mais novas lesões. Resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem além da cintilografia óssea (por exemplo: tomografia computadorizada ou ressonância magnética)
• Para pacientes com progressão da doença manifestada em locais nodais, independentemente da progressão pelo aumento do PSA, o PCWG3 requer progressão de acordo com RECIST 1.1
• Terapia de privação androgênica (ADT) em andamento com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou orquiectomia bilateral
• Não há metástases conhecidas no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo.
• Os pacientes devem ter pelo menos 18 anos de idade
• Status de desempenho da OMS 0-1 (consulte o Apêndice C)
• Pontuação de Charlson ≤ 3 (consulte o Apêndice G)
• T-score ≥ -2,5 em um exame DXA feito nos últimos 12 meses Observação: apenas para centros franceses, exame DXA feito dentro de 6 semanas após a randomização
• Níveis séricos de castração de testosterona < 50 ng/dL
• Bioquímica e hematologia:
• Função adequada da medula óssea (contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 109/L; plaquetas ≥100 109/L e hemoglobina ≥ 10,0 g/dL)
• Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), exceto para pacientes com doença de Gilbert onde ≤ 5,0 × LSN se aplica
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN
• Albumina > 25 g/L
• Função cardíaca normal de acordo com o padrão local por ECG de 12 derivações (registro completo e padronizado de 12 derivações)
• Nenhuma doença cardiovascular significativa, incluindo:
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
• Angina não controlada dentro de 3 meses antes da triagem
• Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizada dentro de 3 meses resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%
• História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
• História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem um marca-passo permanente colocado
• Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 140 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg na triagem.

Observação: É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da randomização. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora. Os valores médios de PAS/PAD de todos os momentos de avaliação da pressão arterial devem ser ≤ 140/90 mm Hg para que um paciente seja elegível para o estudo.

• Hipotensão indicada pela pressão arterial sistólica < 86 mm Hg na triagem
• Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no ECG de triagem e no exame físico
• Hiperglicemia não controlada indicada por glicemia de jejum ≥ 7 mmol/L
• Capaz de engolir o medicamento do estudo e cumprir os requisitos do estudo
• Terapia prévia ou concomitante
• Docetaxel prévio é permitido se administrado no estado sensível à castração e se foi iniciado dentro de 4 meses após o início da ADT Nota: os pacientes que receberam docetaxel para CRPC estão excluídos.
• O uso prévio de abiraterona é permitido se o paciente tiver uma resposta ou doença estável em abiraterona por um período mínimo de 1 ano para câncer de próstata metastático sensível à castração
• Nota: os pacientes que receberam abiraterone para CRPC são excluídos. O tratamento prévio com abiraterona é permitido se for interrompido pelo menos 4 semanas antes da randomização
• Sem tratamento prévio com enzalutamida, apalutamida, darolutamida ou Ra223
• Nenhum tratamento concomitante com inibidores de Cyp17 (abiraterona, orteronel) e cetoconazol
• O tratamento prévio com bicalutamida ou flutamida é permitido se for interrompido pelo menos 48 horas antes da randomização
• Os corticosteróides são permitidos apenas em dose ≤ 10 mg de prednisona (ou equivalente), independentemente da indicação
• Sem radioterapia externa prévia do hemicorpo. Pacientes que receberam outros tipos de radioterapia externa prévia são permitidos desde que a função da medula óssea seja avaliada e atenda aos requisitos do protocolo para hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas
• Nenhuma terapia anterior com outros radionuclídeos (por exemplo, estrôncio-89, samário-153, rênio-186 ou rênio-188)
• Nenhum envolvimento em outro ensaio terapêutico envolvendo uma droga experimental
• Nenhuma terapia anticancerígena (exceto ADT) ou tratamento com outro agente experimental nas últimas 4 semanas antes da randomização
• Nenhuma hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados à enzalutamida ou Ra223 (consulte os folhetos do investigador)
• Sem história prévia de outras malignidades além do adenocarcinoma da próstata (exceto pacientes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou câncer de bexiga superficial de baixo grau), ou o paciente esteve livre de malignidade por um período de 3 anos antes da data de randomização
• Sem história de convulsão, incluindo qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a randomização, OU qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência requerendo hospitalização)
• Medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo ou prolongar o intervalo QT não são permitidos (consulte a seção 5.9.3.2)
• Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento
• Sem abuso de drogas ou álcool
• Nenhuma outra doença grave ou condição médica, tais como, mas não limitadas a:
• Qualquer infecção ≥ Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4
• Nenhum distúrbio gastrointestinal afetando a absorção (por exemplo, gastrectomia ou úlcera péptica ativa)
• Doença de Crohn ou colite ulcerosa
• Osteonecrose da mandíbula
• Qualquer doença óssea com atividade osteoblástica
• Displasia da medula óssea
• Incontinência fecal
• Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
• Nenhuma condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo
• As participantes que têm parceiras grávidas devem usar preservativo e aquelas com parceiras com potencial para engravidar devem usar preservativo e outra medida adequada de controle de natalidade se praticarem atividades sexuais durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de enzalutamida e 6 meses após a última dose de Ra223. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta
• Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
• Antes da randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais
• Para participação em pesquisa translacional, consentimento específico deve ser dado. Nota importante: Todos os critérios de elegibilidade devem ser cumpridos, em caso de desvio, a discussão com a sede da EORTC e o coordenador do estudo é obrigatória

Critério de exclusão:

• Sem história conhecida de metástases no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo.

• Nenhuma doença cardiovascular significativa, incluindo:

  1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  2. Angina não controlada dentro de 3 meses antes da triagem
  3. Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma de triagem ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizada dentro de 3 meses resulte em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 45%
  4. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
  5. História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem um marca-passo permanente colocado
  6. Hipertensão não controlada indicada por pressão arterial sistólica em repouso > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem
  7. Hipotensão indicada pela pressão arterial sistólica < 86 milímetros de mercúrio (mm Hg) na triagem
  8. Bradicardia indicada por frequência cardíaca < 45 batimentos por minuto no ECG de triagem e no exame físico
• pacientes que receberam docetaxel para CRPC são excluídos.
• Sem tratamento prévio com enzalutamida ou Ra223
• Nenhum tratamento prévio e concomitante com inibidores de Cyp17 (abiraterona, orteronel) e cetoconazol
• Sem radioterapia externa prévia do hemicorpo. Pacientes que receberam outros tipos de radioterapia externa prévia são permitidos desde que a função da medula óssea seja avaliada e atenda aos requisitos do protocolo para hemoglobina, contagem absoluta de neutrófilos e plaquetas
• Nenhuma terapia anterior com outros radionuclídeos (por exemplo, estrôncio-89, samário-153, rênio-186 ou rênio-188)
• Nenhum envolvimento em outro ensaio terapêutico envolvendo uma droga experimental
• Nenhuma terapia anticancerígena ou tratamento com outro agente experimental nas últimas 4 semanas antes da randomização
• Nenhuma hipersensibilidade conhecida a compostos relacionados à enzalutamida ou Ra223
• Sem história prévia de outras malignidades além do adenocarcinoma da próstata (exceto pacientes com carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou câncer de bexiga superficial de baixo grau), ou o paciente esteve livre de malignidade por um período de 3 anos antes da data de randomização
• Sem história de convulsão, incluindo qualquer convulsão febril, perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses após a inscrição (data de registro), ou qualquer condição que possa predispor à convulsão (por exemplo, acidente vascular cerebral anterior, malformação arteriovenosa cerebral, traumatismo craniano com perda de consciência requerendo hospitalização)
• Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento
• Sem ingestão de analgesia narcótica para dor óssea
• Sem abuso de drogas ou álcool

• Nenhuma outra doença grave ou condição médica, tais como, mas não limitadas a:

  1. Qualquer infecção ≥ Grau 2 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4
  2. Nenhum distúrbio gastrointestinal afetando a absorção (por exemplo, gastrectomia ou úlcera péptica ativa)
  3. Doença de Crohn ou colite ulcerosa
  4. Displasia da medula óssea
  5. Incontinência fecal
  6. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer
• Nenhuma condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo