Vaihe III Radium 223 mCRPC-PEACE III (PEACE III)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooman diagnoosi
• Oireeton tai lievästi oireeton (määritelty lyhyeksi kysymykseksi nro 3 lyhyessä kipuluettelossa pahimman kivun on oltava < 4, katso liite E)
• Metastaattinen luustoon, jossa on ≥ 4 luumetastaaseja (99mTc:n luukuvan (BS) lisääntyneen keruun epäselvät alueet on vahvistettava TT:llä tai MRI:llä) joko lisäimusolmukemetastaasien kanssa tai ilman niitä.

Potilaita, joilla on viskeraalisia etäpesäkkeitä, ei sallita. Potilaat, joilla on multifokaalisia luuvaurioita, ovat sallittuja; kun taas potilaita, joilla on diffuusi konfluentti luuvaurio (superskannaus), ei sallita tutkimukseen.

• Huomautus: Potilaiden on aloitettava hoito luusuoja-aineella (annoksilla, joilla vähennetään luustoon liittyvien tapahtumien esiintyvyyttä) ihanteellisesti ennen satunnaistamista tai sen aikana, jos potilaalla ei vielä ole sellaista. Vähintään kaksi annosta suositellaan ennen ensimmäistä Ra223-antoa koehaarassa. Ensimmäinen Ra223:n anto tulee ajoittaa vähintään 6 viikon kuluttua luuta suojaavan aineen ensimmäisestä annosta.
• Huomautus: Ainoastaan ​​ranskalaisissa kohteissa potilaille ei saa olla tehty PET/CT-skannausta eturauhassyövän uudelleen määrittämiseksi käyttämällä radiofarmaseuttisia aineita, kuten 18F-FDG, 18F-fluori, 18F-fluorokoliini tai PSMA (eturauhasspesifinen kalvoantigeeni) ligandia tai mitään muuta. jäljitin.
• Progressiivinen CRPC eturauhassyövän työryhmän 3 (PCWG3) mukaan (viite 22) eli joko:
• PCWG3-kriteerit edellyttävät, että potilaalla taudin eteneminen ilmenee vain nousevana PSA-tasona, vähintään 1 viikon välein nousevien PSA-arvojen sarja dokumentointia viimeisen arvon ollessa > 2 ng/ml.
• PCWG3-suositukset edellyttävät kahden tai useamman uuden vaurion ilmaantumista potilaille, joiden sairauden eteneminen ilmenee luussa, riippumatta siitä, onko PSA:n eteneminen lisääntynyt. Epäselvät tulokset tulee vahvistaa muilla kuvantamismenetelmillä kuin luuskannauksella (esim. CT-skannaus tai MRI)
• PCWG3 edellyttää RECIST 1.1:n mukaista etenemistä potilailla, joilla taudin eteneminen ilmenee solmukohdissa, riippumatta PSA:n noususta.
• Meneillään oleva androgeenideprivaatiohoito (ADT) luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) agonistilla tai antagonistilla tai molemminpuolinen orkiektomia
• Ei tunnettuja keskushermoston etäpesäkkeitä tai leptomeningeaalisen kasvaimen leviämistä.
• Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
• WHO:n suorituskykytila ​​0-1 (katso liite C)
• Charlson-pisteet ≤ 3 (katso liite G)
• T-pisteet ≥ -2,5 DXA-skannauksessa viimeisten 12 kuukauden aikana Huomautus: Vain ranskalaisilla sivustoilla DXA-skannaus tehty 6 viikon sisällä satunnaistamisesta
• Kastraat seerumin testosteronitasot < 50 ng/dl
• Biokemia ja hematologia:
• Riittävä luuytimen toiminta (absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 109/l; verihiutaleet ≥ 100 109/l ja hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl)
• Kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN), paitsi Gilbertin tautia sairastavalla potilaalla, jossa pätee ≤ 5,0 × ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• Albumiini > 25 g/l
• Normaali sydämen toiminta paikallisen standardin mukaan 12-kytkentäisen EKG:n avulla (täydellinen, standardoitu 12-kytkentäinen tallennus)
• Ei merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien:
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai potilaat, joilla on aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA luokkaan III tai IV, ellei 3 kuukauden sisällä suoritettu seulonta kaikukuvaus tai moniporttikuvaus (MUGA) anna tuloksia vasemman kammion ejektiofraktiossa, joka on ≥ 45 %
• Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes)
• Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta
• Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen lepopaine on > 140 elohopeamillimetriä (mm Hg) tai diastolinen verenpaine > 90 mm Hg seulonnassa.

Huomautus: Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen satunnaistamista. Verenpaine on mitattava uudelleen kahdesti, joiden välillä on vähintään 1 tunti. Keskimääräisten SBP/DBP-arvojen kaikkien verenpaineen arvioinnin aikapisteiden on oltava ≤140/90 mm Hg, jotta potilas olisi kelvollinen tutkimukseen.

• Hypotensio, joka osoittaa systolisen verenpaineen < 86 mm Hg seulonnassa
• Bradykardia, jonka syke on < 45 lyöntiä minuutissa seulonta-EKG:ssä ja fyysisessä tarkastuksessa
• Hallitsematon hyperglykemia, jota ilmaisee paastoglukoosi ≥ 7 mmol/L
• Pystyy nielemään tutkimuslääkettä ja noudattamaan tutkimusvaatimuksia
• Aikaisempi tai samanaikainen hoito
• Aiempi dosetakseli on sallittu, jos se on annettu kastraatioherkässä tilassa ja jos se aloitettiin 4 kuukauden sisällä ADT:n aloittamisesta. Huomautus: potilaat, jotka ovat saaneet dosetakselia CRPC:n hoitoon, eivät kuulu tähän.
• Abirateronin aikaisempi käyttö on sallittua, jos potilaalla on ollut vaste tai stabiili sairaus abirateronilla vähintään vuoden ajan metastaattisen kastraatioherkän eturauhassyövän vuoksi
• Huomautus: potilaat, jotka ovat saaneet abirateronia CRPC:n vuoksi, eivät sisälly tähän. Aiempi abirateronihoito on sallittu, jos se lopetettiin vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista
• Ei aikaisempaa hoitoa enzalutamidilla, apalutamidilla, darolutamidilla tai Ra223:lla
• Ei samanaikaista hoitoa Cyp17-estäjillä (abirateroni, orteroneli) ja ketokonatsolilla
• Aiempi hoito bikalutamidilla tai flutamidilla on sallittu, jos se lopetettiin vähintään 48 tuntia ennen satunnaistamista
• Kortikosteroidit ovat sallittuja vain annoksella ≤ 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) käyttöaiheesta riippumatta
• Ei aikaisempaa hemibody-ulkoista sädehoitoa. Potilaat, jotka ovat saaneet muuntyyppistä ulkoista sädehoitoa, ovat sallittuja edellyttäen, että luuytimen toiminta on arvioitu ja se täyttää protokollan vaatimukset hemoglobiinin, absoluuttisen neutrofiilien määrän ja verihiutaleiden osalta.
• Ei aikaisempaa hoitoa muilla radionuklideilla (esim. strontium-89, samarium-153, renium-186 tai renium-188)
• Ei osallistumista toiseen terapeuttiseen tutkimukseen, jossa on mukana kokeellinen lääke
• Ei syöpähoitoa (paitsi ADT) tai hoitoa toisella tutkimusaineella viimeisten 4 viikon aikana ennen satunnaistamista
• Ei tunnettua yliherkkyyttä entsalutamidiin tai Ra223:een liittyville yhdisteille (katso tutkijan esitteitä)
• Ei aiempia pahanlaatuisia kasvaimia kuin eturauhasen adenokarsinooma (paitsi potilaat, joilla on tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ -syöpä tai matala-asteinen pinnallinen virtsarakon syöpä) tai potilaalla ei ole ollut pahanlaatuista kasvainta 3 vuoden ajan ennen satunnaistamisen päivämäärää
• Ei aiempia kohtauksia, mukaan lukien kuumeiset kohtaukset, tajunnanmenetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä satunnaistamisesta, TAI mitään tilaa, joka voi altistaa kohtaukselle (esim. aikaisempi aivohalvaus, aivojen valtimo-laskimoepämuodostuma, pään trauma ja menetys tajunnanvaraisuus, joka vaatii sairaalahoitoa)
• Lääkkeet, joiden tiedetään alentavan kohtauskynnystä tai pidentävän QT-aikaa, eivät ole sallittuja (katso kohta 5.9.3.2).
• Ei suurta leikkausta 4 viikkoa ennen hoitoa
• Ei huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä
• Ei muuta vakavaa sairautta tai lääketieteellistä tilaa, kuten, mutta ei rajoittuen:
• Mikä tahansa infektio ≥ aste 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4 mukaan
• Ei imeytymiseen vaikuttavaa maha-suolikanavan häiriötä (esim. mahalaukun poisto tai aktiivinen peptinen haavatauti)
• Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus
• Leuan osteonekroosi
• Mikä tahansa luusairaus, jolla on osteoblastista toimintaa
• Luuytimen dysplasia
• Ulosteen pidätyskyvyttömyys
• Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään
• Ei ehtoa, joka tutkijan mielestä tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen
• Osallistujien, joilla on raskaana olevia kumppaneita, on käytettävä kondomia ja niiden, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on käytettävä kondomia ja muuta sopivaa ehkäisymenetelmää, jos he harjoittavat seksuaalista toimintaa tutkimushoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen enzalutamidiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen Ra223-annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein
• Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
• Ennen potilaan satunnaistamista on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti
• Translaatiotutkimukseen osallistumiseen on annettava erityinen suostumus. Tärkeä huomautus: Kaikkia kelpoisuusehtoja on noudatettava, jos poikkeamisesta keskustellaan EORTC:n päämajan ja tutkimuskoordinaattorin kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

• Keskushermoston etäpesäkkeitä tai leptomeningeaalisen kasvaimen leviämistä ei tiedetä.

• Ei merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja, mukaan lukien:

  1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  2. Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  3. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai potilaat, joilla on aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA luokkaan III tai IV, ellei 3 kuukauden sisällä suoritettu seulonta kaikukuvaus tai moniporttikuvaus (MUGA) anna tuloksia vasemman kammion ejektiofraktiossa, joka on ≥ 45 %
  4. Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes)
  5. Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta
  6. Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen lepopaine on > 170 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 105 mm Hg seulonnassa
  7. Hypotensio, joka osoittaa systolisen verenpaineen < 86 elohopeamillimetriä (mm Hg) seulonnassa
  8. Bradykardia, jonka syke on < 45 lyöntiä minuutissa seulonta-EKG:ssä ja fyysisessä tarkastuksessa
• potilaat, jotka ovat saaneet dosetakselia CRPC:n hoitoon, suljetaan pois.
• Ei aikaisempaa hoitoa enzalutamidilla tai Ra223:lla
• Ei aikaisempaa eikä samanaikaista hoitoa Cyp17-estäjillä (abirateroni, orteroneli) ja ketokonatsolilla
• Ei aikaisempaa hemibody-ulkoista sädehoitoa. Potilaat, jotka ovat saaneet muuntyyppistä ulkoista sädehoitoa, ovat sallittuja edellyttäen, että luuytimen toiminta on arvioitu ja se täyttää protokollan vaatimukset hemoglobiinin, absoluuttisen neutrofiilien määrän ja verihiutaleiden osalta.
• Ei aikaisempaa hoitoa muilla radionuklideilla (esim. strontium-89, samarium-153, renium-186 tai renium-188)
• Ei osallistumista toiseen terapeuttiseen tutkimukseen, jossa on mukana kokeellinen lääke
• Ei syöpähoitoa tai hoitoa toisella tutkimusaineella viimeisen 4 viikon aikana ennen satunnaistamista
• Ei tunnettua yliherkkyyttä enzalutamidiin tai Ra223:een liittyville yhdisteille
• Ei aiempia pahanlaatuisia kasvaimia kuin eturauhasen adenokarsinooma (paitsi potilaat, joilla on tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, in situ -syöpä tai matala-asteinen pinnallinen virtsarakon syöpä) tai potilaalla ei ole ollut pahanlaatuista kasvainta 3 vuoden ajan ennen satunnaistamisen päivämäärää
• Ei aiempia kohtauksia, mukaan lukien kuumeiset kohtaukset, tajunnanmenetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä (rekisteröintipäivä), tai mitään tilaa, joka voi altistaa kohtaukselle (esim. pään trauma, johon liittyy tajunnan menetys, joka vaatii sairaalahoitoa)
• Ei suurta leikkausta 4 viikkoa ennen hoitoa
• Ei huumausainekipulääkettä luukipuun
• Ei huumeiden tai alkoholin väärinkäyttöä

• Ei muuta vakavaa sairautta tai lääketieteellistä tilaa, kuten, mutta ei rajoittuen:

  1. Mikä tahansa infektio ≥ aste 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4 mukaan
  2. Ei imeytymiseen vaikuttavaa maha-suolikanavan häiriötä (esim. mahalaukun poisto tai aktiivinen peptinen haavatauti)
  3. Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus
  4. Luuytimen dysplasia
  5. Ulosteen pidätyskyvyttömyys
  6. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään
• Ei ehtoa, joka tutkijan mielestä tekisi potilaasta sopimattoman osallistumaan tutkimukseen