Um estudo de escalonamento de dose de Gefapixant (AF-219/MK-7264) na tosse crônica refratária (MK-7264-010)

Experimental: Coorte 1: Gefapixant>Placebo

50, 100, 150 e 200 mg de gefapixant duas vezes ao dia (BID) por 4 dias cada no Período 1 e placebo BID por 16 dias no Período 2. Para a Coorte 1, houve um período de washout de 3 a 7 dias entre os períodos de tratamento.

Medicamento: Gefapixant

Gefapixant 7,5 e 50 mg comprimidos administrados por via oral

Outros nomes:

• AF-219
• MK-7264

Medicamento: Placebo (para gefapixant)

Placebo para gefapixant 7,5 e 50mg comprimidos administrados por via oral

Experimental: Coorte 1: Placebo>Gefapixant

Placebo BID por 16 dias no Período 1 e gefapixant 50, 100, 150 e 200 mg BID por 4 dias cada no Período 2. Para a Coorte 1, houve um período de washout de 3 a 7 dias entre os períodos de tratamento.

Medicamento: Gefapixant

Gefapixant 7,5 e 50 mg comprimidos administrados por via oral

Outros nomes:

• AF-219
• MK-7264

Medicamento: Placebo (para gefapixant)

Placebo para gefapixant 7,5 e 50mg comprimidos administrados por via oral

Experimental: Coorte 2: Gefapixant>Placebo

Gefapixant 7,5, 15, 30 e 50 mg BID por 4 dias cada no Período 1 e placebo BID por 16 dias no Período 2. Para a Coorte 2, houve um período de washout de 14 a 21 dias entre os períodos de tratamento.

Medicamento: Gefapixant

Gefapixant 7,5 e 50 mg comprimidos administrados por via oral

Outros nomes:

• AF-219
• MK-7264

Medicamento: Placebo (para gefapixant)

Placebo para gefapixant 7,5 e 50mg comprimidos administrados por via oral

Experimental: Coorte 2: Placebo>Gefapixant

Placebo BID por 16 dias no Período 1 e gefapixant 7,5, 15, 30 e 50 mg BID por 4 dias cada no Período 2. Para a Coorte 2, houve um período de washout de 14 a 21 dias entre os períodos de tratamento.

Medicamento: Gefapixant

Gefapixant 7,5 e 50 mg comprimidos administrados por via oral

Outros nomes:

• AF-219
• MK-7264

Medicamento: Placebo (para gefapixant)

Placebo para gefapixant 7,5 e 50mg comprimidos administrados por via oral

Mudança na Frequência de Tosse Objetiva Acordado na Escala Log-transformada - Coorte 1

Frequência objetiva acordada (por hora) é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento (em geral, intervalo de 24 horas) em que o participante está acordado dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está acordado. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital.

Mudança na Frequência de Tosse Objetiva Acordado na Escala Log-transformada - Coorte 2

Frequência objetiva acordada (por hora) é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento (em geral, intervalo de 24 horas) em que o participante está acordado dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está acordado. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital.

Alteração percentual da linha de base na frequência de tosse acordado para a coorte 1

Frequência objetiva de tosse acordado (por hora) é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento (em geral, intervalo de 24 horas) em que o participante está acordado dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está acordado. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Alteração percentual na frequência de tosse em vigília é a alteração da linha de base na frequência de tosse em vigília x 100, dividida pela frequência de tosse em vigília na linha de base. Um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

Alteração percentual da linha de base na frequência de tosse acordado para a coorte 2

Frequência objetiva de tosse acordado (por hora) é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento (em geral, intervalo de 24 horas) em que o participante está acordado dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está acordado. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Alteração percentual na frequência de tosse em vigília é a alteração da linha de base na frequência de tosse em vigília x 100, dividida pela frequência de tosse em vigília na linha de base. Um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

Análise do Respondente da Frequência de Tosse Acordado para a Coorte 1

Os participantes foram classificados como respondedores com base na magnitude da variação percentual da linha de base na freqüência de tosse objetiva: 1. ≥70% de redução=1 se Alteração percentual da linha de base na frequência de tosse no final do intervalo de dosagem ≤-70,0%; 0 Caso contrário; 2. Redução ≥50%=1 se Alteração Percentual da Linha de Base na frequência da tosse no final do intervalo de dosagem ≤ -50,0%; 0 Caso contrário; 3. Redução ≥30%=1 se Alteração Percentual da Linha de Base na frequência da tosse no final do intervalo de dosagem ≤ -30,0%; 0 Caso contrário. Essas definições de resposta não eram mutuamente exclusivas. Um participante que atingiu 1 para ≥70% de redução para um determinado período e intervalo de dosagem foi, por definição, classificado como ≥50% de redução e ≥ 30% de redução.

Análise de Resposta da Frequência de Tosse Acordada para Coorte 2

Os participantes foram classificados como respondedores com base na magnitude da variação percentual da linha de base na freqüência de tosse objetiva: 1. ≥70% de redução=1 se Alteração percentual da linha de base na frequência de tosse no final do intervalo de dosagem ≤-70,0%; 0 Caso contrário; 2. Redução ≥50%=1 se Alteração Percentual da Linha de Base na frequência da tosse no final do intervalo de dosagem ≤ -50,0%; 0 Caso contrário; 3. Redução ≥30%=1 se Alteração Percentual da Linha de Base na frequência da tosse no final do intervalo de dosagem ≤ -30,0%; 0 Caso contrário. Essas definições de resposta não eram mutuamente exclusivas. Um participante que atingiu 1 para ≥70% de redução para um determinado período e intervalo de dosagem foi, por definição, classificado como ≥50% de redução e ≥ 30% de redução.

Alteração da linha de base em acordado (0-8 horas) Frequência de tosse objetiva para a Coorte 1

Acordado (0-8 horas) Frequência de tosse objetiva é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante esteve acordado nas primeiras 8 horas após o participante tomar a medicação do estudo dividido por 8 ou a duração total (em horas) para o período de monitoramento em que o participante estava acordado, o que for menor. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando um modelo misto de medidas repetidas (MMRM) para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base em acordado (0-8 horas) Frequência de tosse objetiva para a Coorte 2

Acordado (0-8 horas) Frequência de tosse objetiva é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante esteve acordado nas primeiras 8 horas após o participante tomar a medicação do estudo dividido por 8 ou a duração total (em horas) para o período de monitoramento em que o participante estava acordado, o que for menor. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando um modelo misto de medidas repetidas (MMRM) para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base no total (24 horas) Frequência de tosse - Coorte 1

Total (0-24 horas) Objetivo Frequência de tosse é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento dividido pela duração total (em horas, ou seja, 24 horas principalmente) para o período de monitoramento. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base no total (24 horas) Frequência de tosse - Coorte 2

Total (0-24 horas) Objetivo Frequência de tosse é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento dividido pela duração total (em horas, ou seja, 24 horas principalmente) para o período de monitoramento. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base na frequência de tosse durante o sono - Coorte 1

A frequência de tosse objetiva do sono é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante está dormindo, dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está dormindo. Gravações de som de 24 horas foram coletadas com um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base na frequência de tosse durante o sono - Coorte 2

A frequência de tosse objetiva do sono é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante está dormindo, dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está dormindo. Gravações de som de 24 horas foram coletadas com um dispositivo de gravação digital. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse.

A frequência da tosse foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Mudança da linha de base da pontuação diária média total do diário de gravidade da tosse (CSD) para a Coorte 1

A Pontuação CSD diária é calculada usando o instrumento CSD diário, uma medida de resultado relatada pelo paciente com 7 itens, específica da doença, com um período de recordação de "hoje" (o dia atual). A medida avalia frequência de tosse (3 itens); intensidade da tosse (2 itens); e perturbação do sono devido à tosse (2 itens). Cada um desses 7 itens é avaliado em uma escala de 11 pontos, variando de 0 (melhor) a 10 (pior), com pontuações mais altas indicando maior gravidade. A pontuação diária total de CSD é a soma dessas 7 pontuações de itens (Min = 0, Max = 70). Pontuação de CSD basal = média das pontuações de CSD na triagem e na linha de base. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na gravidade da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na gravidade da tosse.

O CSD foi analisado usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Mudança da linha de base da pontuação diária média total do diário de gravidade da tosse (CSD) para a Coorte 2

A Pontuação CSD diária é calculada usando o instrumento CSD diário, uma medida de resultado relatada pelo paciente com 7 itens, específica da doença, com um período de recordação de "hoje" (o dia atual). A medida avalia frequência de tosse (3 itens); intensidade da tosse (2 itens); e perturbação do sono devido à tosse (2 itens). Cada um desses 7 itens é avaliado em uma escala de 11 pontos, variando de 0 (melhor) a 10 (pior), com pontuações mais altas indicando maior gravidade. A pontuação diária total de CSD é a soma dessas 7 pontuações de itens (Min = 0, Max = 70). Pontuação de CSD basal = média das pontuações de CSD na triagem e na linha de base. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na gravidade da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na gravidade da tosse.

O CSD foi analisado usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base no final do período de tratamento Questionário de tosse de Leicester (LCQ): domínio individual e pontuações totais para coorte 1 e 2

O LCQ-Acute é um questionário de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) de 19 itens específico para tosse aguda que contém três domínios (isto é, físico, psicológico e social). É calculado como uma pontuação média para cada domínio variando de 1 (pior) a 7 (melhor), e pontuação total variando de 3 (pior) a 21 (melhor). Cada item do LCQ-acute avalia os sintomas ou o impacto dos sintomas na QVRS nas últimas 24 horas usando uma escala Likert de 7 pontos variando de 1 a 7. Pontuações mais altas indicam melhor QVRS. A percepção dos participantes sobre a gravidade da tosse foi avaliada, com base no escore LCQ-Acute, no início e no último dia da dose.

LCQ foi analisado usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base da pontuação da escala visual analógica (VAS) de tosse para a coorte 1

Tosse VAS é pontuada de 0 a 100 usando uma escala analógica visual de 10 mm com 0 em 0 mm e 100 em 10 mm com 0 (sem tosse) e 100 (tosse mais intensa). A VAS de tosse de linha de base é definida como a média da triagem e a VAS de tosse de linha de base. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na gravidade da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na gravidade da tosse.

Tosse VAS foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Alteração da linha de base da pontuação da escala visual analógica (VAS) de tosse para a coorte 2

Tosse VAS é pontuada de 0 a 100 usando uma escala analógica visual de 10 mm com 0 em 0 mm e 100 em 10 mm com 0 (sem tosse) e 100 (tosse mais intensa). A VAS de tosse de linha de base é definida como a média da triagem e a VAS de tosse de linha de base. Os resultados são alterados em relação à linha de base: um resultado negativo indica uma diminuição na gravidade da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na gravidade da tosse.

Tosse VAS foi analisada usando MMRM para avaliar os resultados do estudo cruzado de 2 períodos. A mudança derivada medida em cada dose foram as medidas repetidas.

Frequência de tosse objetiva basal (pré-dose) acordada para Coorte 1 e Coorte 2

Frequência objetiva de tosse acordado (por hora) é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento (em geral, intervalo de 24 horas) em que o participante está acordado dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está acordado. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Linha de base (pré-dose) acordado (0 - 8 horas) frequência de tosse para coorte 1 e coorte 2

Acordado (0 - 8 horas) Frequência de tosse objetiva é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante esteve acordado nas primeiras 8 horas após o participante tomar a medicação do estudo dividido por 8 ou a duração total (em horas) para o período de monitoramento em que o participante estava acordado, o que for menor. Gravações de som de 24 horas foram coletadas com um dispositivo de gravação digital. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Frequência de tosse basal (pré-dose) total (24 horas) para Coorte 1 e Coorte 2

Total (0 - 24 horas) Objetivo Frequência de tosse é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento. Gravações de som de 24 horas foram coletadas usando um dispositivo de gravação digital. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Linha de base (pré-dose) para frequência de tosse durante o sono para Coorte 1 e Coorte 2

A frequência de tosse objetiva do sono é o número total de eventos de tosse durante o período de monitoramento em que o participante está dormindo, dividido pela duração total (em horas) do período de monitoramento em que o participante está dormindo. Gravações de som de 24 horas foram coletadas com um dispositivo de gravação digital. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Linha de base (pré-dose) para a pontuação diária média total do diário de gravidade da tosse (CSD) para Coorte 1 e Coorte 2

A Pontuação CSD diária é calculada usando o instrumento CSD diário, uma medida de resultado relatada pelo paciente com 7 itens, específica da doença, com um período de recordação de "hoje" (o dia atual). A medida avalia frequência de tosse (3 itens); intensidade da tosse (2 itens); e perturbação do sono devido à tosse (2 itens). Cada um desses 7 itens é avaliado em uma escala de 11 pontos, variando de 0 (melhor) a 10 (pior), com pontuações mais altas indicando maior gravidade. A pontuação diária total de CSD é a soma dessas 7 pontuações de itens (Min = 0, Max = 70). Pontuação de CSD basal = média das pontuações de CSD na triagem e na linha de base. Um resultado negativo indica uma diminuição na frequência da tosse, enquanto um resultado positivo indica um aumento na frequência da tosse. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Linha de base (pré-dose) para o instrumento Acute Leicester Cough Questionnaire (LCQ) para Coorte 1 e Coorte 2

O LCQ-Acute é um questionário de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) de 19 itens específico para tosse aguda que contém três domínios (isto é, físico, psicológico e social). É calculado como uma pontuação média para cada domínio variando de 1 (pior) a 7 (melhor), e pontuação total variando de 3 (pior) a 21 (melhor). Cada item do LCQ-acute avalia os sintomas ou o impacto dos sintomas na QVRS nas últimas 24 horas usando uma escala Likert de 7 pontos variando de 1 a 7. Pontuações mais altas indicam melhor QVRS. De acordo com o Plano de Análise Estatística, cada domínio e mudança de pontuação total de LCQ desde a linha de base foram analisados ​​sem o tratamento por interação de dose. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).

Linha de base (Pré-dose) para Tosse Visual Analogue Scale (VAS) para Coorte 1 e Coorte 2

Tosse VAS: pontuada de 0 a 100 usando uma escala analógica visual de 10 mm com 0 (sem tosse) e 100 (tosse mais intensa) mm. A VAS de tosse de linha de base é definida como a média da triagem e a VAS de tosse de linha de base. As medições de linha de base não estavam disponíveis por braço individual porque as frequências de tosse de linha de base foram medidas antes dos participantes receberem a primeira dose do medicamento do estudo. Os resumos da linha de base foram avaliados com base no grupo randomizado do participante (gefapixant ou placebo).