En dosiseskaleringsundersøgelse af Gefapixant (AF-219/MK-7264) i refraktær kronisk hoste (MK-7264-010)

Eksperimentel: Kohorte 1: Gefapixant>Placebo

50, 100, 150 og 200 mg gefapixant to gange dagligt (BID) i 4 dage hver i periode 1 og placebo BID i 16 dage i periode 2. For kohorte 1 var der en udvaskningsperiode på 3 til 7 dage mellem behandlingsperioderne.

Medicin: Gefapixant

Gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Andre navne:

• AF-219
• MK-7264

Medicin: Placebo (til gefapixant)

Placebo til gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Eksperimentel: Kohorte 1: Placebo>Gefapixant

Placebo BID i 16 dage i periode 1 og gefapixant 50, 100, 150 og 200 mg BID i 4 dage hver i periode 2. For kohorte 1 var der en udvaskningsperiode på 3 til 7 dage mellem behandlingsperioderne.

Medicin: Gefapixant

Gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Andre navne:

• AF-219
• MK-7264

Medicin: Placebo (til gefapixant)

Placebo til gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Eksperimentel: Kohorte 2: Gefapixant>Placebo

Gefapixant 7,5, 15, 30 og 50 mg BID i 4 dage hver i periode 1 og placebo BID i 16 dage i periode 2. For kohorte 2 var der en udvaskningsperiode på 14 til 21 dage mellem behandlingsperioderne.

Medicin: Gefapixant

Gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Andre navne:

• AF-219
• MK-7264

Medicin: Placebo (til gefapixant)

Placebo til gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Eksperimentel: Kohorte 2: Placebo>Gefapixant

Placebo BID i 16 dage i periode 1 og gefapixant 7,5, 15, 30 og 50 mg BID i 4 dage hver i periode 2. For kohorte 2 var der en udvaskningsperiode på 14 til 21 dage mellem behandlingsperioderne.

Medicin: Gefapixant

Gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Andre navne:

• AF-219
• MK-7264

Medicin: Placebo (til gefapixant)

Placebo til gefapixant 7,5 og 50 mg tabletter indgivet oralt

Ændring i vågen målhostefrekvens på log-transformeret skala - kohorte 1

Vågen målfrekvens (pr. time) er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden (generelt 24-timers interval), hvor deltageren er vågen divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, hvor deltageren er vågen. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed.

Ændring i vågen målhostefrekvens på log-transformeret skala - kohorte 2

Vågen målfrekvens (pr. time) er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden (generelt 24-timers interval), hvor deltageren er vågen divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, hvor deltageren er vågen. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed.

Procentvis ændring fra baseline i frekvensen af ​​vågen hoste for kohorte 1

Vågen mål Hostefrekvens (pr. time) er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden (generelt 24-timers interval), hvor deltageren er vågen divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, hvor deltageren er vågen. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Procent ændring i frekvensen af ​​vågen hoste er ændringen fra baseline i frekvensen af ​​vågen hoste x 100, divideret med frekvensen af ​​vågen hoste i baseline. Et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvensen, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvensen.

Procentvis ændring fra baseline i frekvensen af ​​vågen hoste for kohorte 2

Vågen mål Hostefrekvens (pr. time) er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden (generelt 24-timers interval), hvor deltageren er vågen divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, hvor deltageren er vågen. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Procent ændring i frekvensen af ​​vågen hoste er ændringen fra baseline i frekvensen af ​​vågen hoste x 100, divideret med frekvensen af ​​vågen hoste i baseline. Et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvensen, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvensen.

Responderanalyse af vågen hostefrekvens for kohorte 1

Deltagerne blev klassificeret som respondere baseret på størrelsen af ​​den procentvise ændring fra baseline i Awake Objective hostefrekvens: 1. ≥70 % Reduktion=1 hvis Procent ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤-70,0 %; 0 Ellers; 2. ≥50 % reduktion=1 hvis procentvis ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤ -50,0 %; 0 Ellers; 3. ≥30 % reduktion=1 hvis procentvis ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤ -30,0 %; 0 Ellers. Disse svardefinitioner udelukkede ikke hinanden. En deltager, som opnåede et 1 for ≥70 % reduktion i en bestemt periode og doseringsinterval, blev pr. definition klassificeret som ≥50 % reduktion og ≥ 30 % reduktion.

Responderanalyse af vågen hostefrekvens for kohorte 2

Deltagerne blev klassificeret som respondere baseret på størrelsen af ​​den procentvise ændring fra baseline i Awake Objective hostefrekvens: 1. ≥70 % Reduktion=1 hvis Procent ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤-70,0 %; 0 Ellers; 2. ≥50 % reduktion=1 hvis procentvis ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤ -50,0 %; 0 Ellers; 3. ≥30 % reduktion=1 hvis procentvis ændring fra baseline i hostefrekvens ved slutningen af ​​doseringsintervallet ≤ -30,0 %; 0 Ellers. Disse svardefinitioner udelukkede ikke hinanden. En deltager, som opnåede et 1 for ≥70 % reduktion i en bestemt periode og doseringsinterval, blev pr. definition klassificeret som ≥50 % reduktion og ≥ 30 % reduktion.

Ændring fra baseline i vågen (0-8 timer) Mål hostefrekvens for kohorte 1

Vågen (0-8 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den monitoreringsperiode, hvor deltageren var vågen i de første 8 timer efter, at deltageren tog deres undersøgelsesmedicin divideret med 8 eller den samlede varighed (i timer) for overvågningsperiode, hvor deltageren var vågen, alt efter hvad der er mindst. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af en mixed model repeated measurements (MMRM) for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline i vågen (0-8 timer) Mål hostefrekvens for kohorte 2

Vågen (0-8 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den monitoreringsperiode, hvor deltageren var vågen i de første 8 timer efter, at deltageren tog deres undersøgelsesmedicin divideret med 8 eller den samlede varighed (i timer) for overvågningsperiode, hvor deltageren var vågen, alt efter hvad der er mindst. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af en mixed model repeated measurements (MMRM) for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline i total (24 timer) hostefrekvens - kohorte 1

Total (0-24 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden divideret med den samlede varighed (i timer, dvs. hovedsageligt 24 timer) for overvågningsperioden. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline i total (24 timer) hostefrekvens - kohorte 2

Total (0-24 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden divideret med den samlede varighed (i timer, dvs. hovedsageligt 24 timer) for overvågningsperioden. 24-timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline i søvnhostefrekvens - kohorte 1

Søvnmål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den overvågningsperiode, deltageren sover, divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, deltageren sover. 24-timers lydoptagelse blev indsamlet med en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline i søvnhostefrekvens - kohorte 2

Søvnmål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den overvågningsperiode, deltageren sover, divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, deltageren sover. 24-timers lydoptagelse blev indsamlet med en digital optageenhed. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvens, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvens.

Hostefrekvensen blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over-undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline for den gennemsnitlige total daglige hostealvorlighedsdagbog (CSD)-score for kohorte 1

Den daglige CSD-score beregnes ved hjælp af det daglige CSD-instrument, et sygdomsspecifikt, patientrapporteret resultatmål med 7 punkter med en tilbagekaldelsesperiode på "i dag" (den aktuelle dag). Målingen evaluerer hyppigheden af ​​hoste (3 genstande); intensitet af hoste (2 genstande); og søvnforstyrrelser på grund af hoste (2 genstande). Hver af disse 7 punkter er bedømt på en 11-punkts skala, der spænder fra 0 (bedst) til 10 (dårligst), med højere score, der indikerer større sværhedsgrad. Den samlede daglige CSD-score er summen af ​​disse 7 elementscores (Min=0, Max=70). Baseline CSD-score = gennemsnit af CSD-score ved screening og baseline. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostens sværhedsgrad, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostens sværhedsgrad.

CSD blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline for den gennemsnitlige total daglige hostealvorlighedsdagbog (CSD)-score for kohorte 2

Den daglige CSD-score beregnes ved hjælp af det daglige CSD-instrument, et sygdomsspecifikt, patientrapporteret resultatmål med 7 punkter med en tilbagekaldelsesperiode på "i dag" (den aktuelle dag). Målingen evaluerer hyppigheden af ​​hoste (3 genstande); intensitet af hoste (2 genstande); og søvnforstyrrelser på grund af hoste (2 genstande). Hver af disse 7 punkter er bedømt på en 11-punkts skala, der spænder fra 0 (bedst) til 10 (dårligst), med højere score, der indikerer større sværhedsgrad. Den samlede daglige CSD-score er summen af ​​disse 7 elementscores (Min=0, Max=70). Baseline CSD-score = gennemsnit af CSD-score ved screening og baseline. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostens sværhedsgrad, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostens sværhedsgrad.

CSD blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra baseline ved slutningen af ​​behandlingsperiode Leicester Cough Questionnaire (LCQ): Individuelt domæne og totalscore for kohorte 1 og 2

LCQ-Acute er et 19-punkters sundhedsrelateret livskvalitetsspørgeskema (HRQoL) specifikt til akut hoste, som indeholder tre domæner (dvs. fysisk, psykologisk og social). Det beregnes som en gennemsnitlig score for hvert domæne, der spænder fra 1 (dårligst) til 7 (bedst), og en samlet score, der spænder fra 3 (dårligst) til 21 (bedst). Hvert punkt på LCQ-akut vurderer symptomer eller virkningen af ​​symptomer på HRQoL i de sidste 24 timer ved hjælp af en 7-punkts Likert-skala fra 1 til 7. Højere score indikerer bedre HRQoL. Deltagernes opfattelse af sværhedsgraden af ​​deres hoste blev vurderet, baseret på LCQ-Acute-score, ved baseline og sidste dag af dosis.

LCQ blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra basislinje for hostevisuel analog skala (VAS)-score for kohorte 1

Hoste VAS scores fra 0 til 100 ved hjælp af en 10 mm visuel analog skala med 0 ved 0 mm og 100 ved 10 mm med 0 (ingen hoste) og 100 (sværeste hoste). Baseline hoste VAS er defineret som gennemsnittet af screening og baseline hoste VAS. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostens sværhedsgrad, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostens sværhedsgrad.

Hoste VAS blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Ændring fra basislinje for hostevisuel analog skala (VAS)-score for kohorte 2

Hoste VAS scores fra 0 til 100 ved hjælp af en 10 mm visuel analog skala med 0 ved 0 mm og 100 ved 10 mm med 0 (ingen hoste) og 100 (sværeste hoste). Baseline hoste VAS er defineret som gennemsnittet af screening og baseline hoste VAS. Resultater er ændringer fra baseline: et negativt resultat indikerer et fald i hostens sværhedsgrad, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostens sværhedsgrad.

Hoste VAS blev analyseret ved hjælp af MMRM for at evaluere resultaterne af 2-perioders cross-over undersøgelsen. Den afledte ændring målt ved hver dosis var de gentagne mål.

Baseline (førdosis) vågen mål hostefrekvens for kohorte 1 og kohorte 2

Vågen mål Hostefrekvens (pr. time) er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden (generelt 24-timers interval), hvor deltageren er vågen divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, hvor deltageren er vågen. 24 timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (foruddosis) vågen (0 - 8 timer) Hostefrekvens for kohorte 1 og kohorte 2

Vågen (0 - 8 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den monitoreringsperiode, hvor deltageren var vågen i de første 8 timer efter, at deltageren tog deres undersøgelsesmedicin divideret med 8 eller den samlede varighed (i timer) for overvågningsperiode, hvor deltageren var vågen, alt efter hvad der er mindst. 24 timers lydoptagelser blev indsamlet med en digital optageenhed. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (førdosis) Total (24-timers) hostefrekvens for kohorte 1 og kohorte 2

I alt (0 - 24 timer) Mål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i overvågningsperioden divideret med den samlede varighed (i timer) for overvågningsperioden. 24 timers lydoptagelser blev indsamlet ved hjælp af en digital optageenhed. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (prædosis) for søvnhostefrekvens for kohorte 1 og kohorte 2

Søvnmål Hostefrekvens er det samlede antal hostehændelser i den overvågningsperiode, deltageren sover, divideret med den samlede varighed (i timer) for den overvågningsperiode, deltageren sover. 24-timers lydoptagelse blev indsamlet med en digital optageenhed. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (foruddosis) for den gennemsnitlige total daglige hostealvorlighedsdagbog (CSD)-score for kohorte 1 og kohorte 2

Den daglige CSD-score beregnes ved hjælp af det daglige CSD-instrument, et sygdomsspecifikt, patientrapporteret resultatmål med 7 punkter med en tilbagekaldelsesperiode på "i dag" (den aktuelle dag). Målingen evaluerer hyppigheden af ​​hoste (3 genstande); intensitet af hoste (2 genstande); og søvnforstyrrelser på grund af hoste (2 genstande). Hver af disse 7 punkter er bedømt på en 11-punkts skala, der spænder fra 0 (bedst) til 10 (dårligst), med højere score, der indikerer større sværhedsgrad. Den samlede daglige CSD-score er summen af ​​disse 7 elementscores (Min=0, Max=70). Baseline CSD-score = gennemsnit af CSD-score ved screening og baseline. Et negativt resultat indikerer et fald i hostefrekvensen, mens et positivt resultat indikerer en stigning i hostefrekvensen. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (prædosis) for instrumentet til akut Leicester Cough Questionnaire (LCQ) for kohorte 1 og kohorte 2

LCQ-Acute er et 19-punkters sundhedsrelateret livskvalitetsspørgeskema (HRQoL) specifikt til akut hoste, som indeholder tre domæner (dvs. fysisk, psykologisk og social). Det beregnes som en gennemsnitlig score for hvert domæne, der spænder fra 1 (dårligst) til 7 (bedst), og en samlet score, der spænder fra 3 (dårligst) til 21 (bedst). Hvert punkt på LCQ-akut vurderer symptomer eller virkningen af ​​symptomer på HRQoL i de sidste 24 timer ved hjælp af en 7-punkts Likert-skala fra 1 til 7. Højere score indikerer bedre HRQoL. I henhold til den statistiske analyseplan blev hvert domæne og den samlede LCQ-scoreændring fra baseline analyseret uden behandling ved dosisinteraktion. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).

Baseline (prædosis) for hoste visuel analog skala (VAS) for kohorte 1 og kohorte 2

Hoste VAS: scoret fra 0 til 100 ved hjælp af en 10 mm visuel analog skala med 0 (ingen hoste) og 100 (sværeste hoste) mm. Baseline hoste VAS er defineret som gennemsnittet af screening og baseline hoste VAS. Baseline-målinger var ikke tilgængelige for den enkelte arm, fordi baseline-hostefrekvenser blev målt, før deltagerne modtog den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Baseline-resuméer blev evalueret baseret på deltagerens randomiserede gruppe (gefapixant eller placebo).