Estudo Comparando Bevacizumabe + Erlotinibe versus Erlotinibe Isolado como Tratamento de Primeira Linha de Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Não Escamosas Avançado EGFR Mutado (BEVERLY)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Documentação histológica de carcinoma pulmonar não escamoso primário
3. Doença em estágio IV ou IIIB com linfonodos metastáticos supraclaviculares (de acordo com a 7ª edição do TNM)
4. Ativação da mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (deleção do exon19 ou mutação do exon 21 L858R ou outras mutações de ativação/sensibilização, como exon 21 L861Q, exon 18 G719S, G719A e G719C, exon 20 S768I e V769L). O teste de mutação EGFR deve ser realizado em centros participantes em um laboratório certificado (programa AIOM-SIAPEC ou outros esquemas europeus de garantia de qualidade [EQA])
5. Evidência clínica ou radiológica de doença (pelo menos uma lesão alvo ou não alvo de acordo com RECIST 1.1)
6. Status de desempenho ECOG 0 a 2
7. Expectativa de vida > 3 meses
8. Uso de um meio aceitável de contracepção para homens e mulheres com potencial para engravidar
9. Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Mutação EGFR T790M sozinha ou inserções do exon 20 como mutação única
2. Tumores com componente escamoso
3. Quimioterapia anterior ou qualquer outro tratamento médico para NSCLC avançado (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitida se > 6 meses antes da randomização)
4. Radioterapia para qualquer local por qualquer motivo dentro de 28 dias antes da randomização (radioterapia paliativa para lesões ósseas é permitida se ≥ 14 dias antes da randomização)
5. Anticoagulação em dose plena com varfarina
6. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição) de aspirina (>325 mg/dia) ou uso crônico de outras drogas anti-inflamatórias não esteróides (AINEs) em dose completa com atividade antiplaquetária
7. É proibido receber medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes ou moderados do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) =< 7 dias antes do registro
8. Receber quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam indutores do CYP3A4 é proibido o uso de indutores =< 7 dias antes do registro

9. Parâmetros de coagulação inadequados:

   • tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) >1,5 x o limite superior do normal (LSN) ou
   • RNI >1,5

10. Função hepática inadequada, definida como:

    • bilirrubina sérica (total) >1,5 x LSN
    • AST/SGOT ou ALT/SGPT >2,5 x LSN

11. Função renal inadequada, definida como:

    • creatinina sérica >2,0 mg/dl ou >177 micromoles/l
    • vareta de urina para proteinúria >2+. Pacientes com proteinúria > o = 1+ na análise de vareta reagente devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤1 g de proteína em sua coleta de urina de 24 horas.
12. Gravidez ou amamentação
13. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos)
14. História de hemoptise macroscópica dentro de 3 meses antes da randomização, a menos que definitivamente tratada com cirurgia ou radiação
15. História de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: doença sistêmica grave, angina instável, Grau 2 da New York Heart Association (NYHA) ou maior Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), arritmia sintomática instável que requer medicação, doença vascular periférica clinicamente significativa, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal
16. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
17. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia ou outra hemorragia interna grave ou aguda dentro de 6 meses antes da randomização
18. Sangramento do Sistema Nervoso Central (SNC); história ou evidência clínica de AVC do SNC (hemorrágico ou trombótico) nos últimos 6 meses
19. Procedimento cirúrgico em paciente internado, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização
20. Procedimento cirúrgico menor, aspirações com agulha fina ou biópsia central dentro de 7 dias antes da randomização
21. Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo
22. Incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total com lipídios, ou procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção
23. Evidência de confusão ou desorientação, ou história de doença psiquiátrica grave que pode prejudicar a compreensão do paciente sobre o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ou sua capacidade de cumprir os requisitos do estudo
24. Quaisquer outras malignidades invasivas dentro de 5 anos (exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele de células basais ou escamosas ou câncer de próstata ressecado cirurgicamente com PSA normal)
25. metástase cerebral
26. Pacientes que receberam radioterapia ≥ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, mas que ainda apresentam efeitos tóxicos agudos da radioterapia
27. Pacientes HIV positivos conhecidos (excluem-se pacientes com infecção aguda ou crônica)
28. Infecção ativa por HBV ou HCV (pacientes com infecção crônica não ativa são elegíveis)
29. Quaisquer alterações inflamatórias já conhecidas da superfície do olho na linha de base
30. Quaisquer outras patologias concomitantes ou alterações laboratoriais que impeçam ou contraindiquem o uso de erlotinibe ou bevacizumabe.