Eficácia, segurança e tolerabilidade de PF-06649751 em pacientes com doença de Parkinson com flutuações motoras

Comparador de Placebo: Placebo

Medicamento: Placebo

Placebo

Experimental: PF-06649751 dose baixa (1 mg QD)

PF-06649751 nível de dose baixa (1 mg QD)

Medicamento: PF-06649751 dose baixa (1 mg QD)

PF-06649751 dose baixa (1 mg QD)

Experimental: PF-06649751 dose média 1 (3 mg QD)

PF-06649751 dose média baixa 1 (3 mg QD)

Medicamento: PF-06649751 dose média 1 (3 mg QD)

PF-06649751 dose média baixa 1 (3 mg QD)

Experimental: PF-06649751 dose média 2 (7 mg QD)

PF-06649751 dose média mais alta 2 (7 mg QD)

Medicamento: PF-06649751 dose média 2 (7 mg QD)

PF-06649751 dose média superior 2 (7 mg QD)

Experimental: PF-06649751 dose alta (15 mg QD)

Medicamento: PF-06649751 dose alta (15 mg QD)

PF-06649751 dose alta (15 mg QD)

Alteração da linha de base no horário de folga diário na semana 10

Um diário Hauser em papel foi utilizado para registrar o estado motor em intervalos de meia hora. Os participantes completaram o diário respondendo se estiveram OFF por 3 dias consecutivos na semana anterior a cada visita (exceto a visita do dia 28), incluindo 3 dias consecutivos durante a semana anterior ao dia 0 (randomização).

O tempo de folga diário foi calculado como a média das 3 horas de folga diárias consecutivas do diário de Hauser em cada visita.

Alteração da linha de base no horário de folga diário

Um diário Hauser em papel foi utilizado para registrar o estado motor em intervalos de meia hora. Os participantes completaram o diário respondendo se estiveram OFF por 3 dias consecutivos na semana anterior a cada visita (exceto a visita do dia 28), incluindo 3 dias consecutivos durante a semana anterior ao dia 0 (randomização).

O tempo de folga diário foi calculado como a média das 3 horas de folga diárias consecutivas do diário de Hauser em cada visita.

Os resultados na semana 15 devem ser interpretados com cautela, pois quase metade dos participantes não estava disponível para esta análise na semana 15 em comparação com a semana 10 e a natureza complicada das mudanças de protocolo que impactaram o desenho do estudo após a semana 10.

Mudança da linha de base no horário ON diário com discinesia problemática

Um diário Hauser em papel foi utilizado para registrar o estado motor em intervalos de meia hora. Os participantes responderam ao diário de Hauser sobre se tinham estado ON com discinesia problemática. Um dia diário começou com o intervalo 24:00-0:30 até 23:30-24:00 em cada dia cronológico por 3 dias consecutivos. Nos dias de gravação do diário doméstico, os participantes fizeram uma anotação a cada 30 minutos durante o horário normal de vigília e ao acordar do período de sono.

As horas ON diárias foram calculadas como a média das 3 horas ON diárias consecutivas do diário de Hauser em cada visita.

Os resultados na semana 15 devem ser interpretados com cautela, pois quase metade dos participantes não estava disponível para esta análise na semana 15 em comparação com a semana 10 e a natureza complicada das mudanças de protocolo que impactaram o desenho do estudo após a semana 10.

Mudança da linha de base no horário ON diário sem discinesia problemática

Um diário Hauser em papel foi utilizado para registrar o estado motor em intervalos de meia hora. Os participantes responderam ao diário de Hauser sobre se estavam ON sem discinesia problemática. Um dia diário começou com o intervalo 24:00-0:30 até 23:30-24:00 em cada dia cronológico por 3 dias consecutivos. Nos dias de gravação do diário doméstico, os participantes fizeram uma anotação a cada 30 minutos durante o horário normal de vigília e ao acordar do período de sono.

As horas ON diárias foram calculadas como a média das 3 horas ON diárias consecutivas do diário de Hauser em cada visita.

Os resultados na semana 15 devem ser interpretados com cautela, pois quase metade dos participantes não estava disponível para esta análise na semana 15 em comparação com a semana 10 e a natureza complicada das mudanças de protocolo que impactaram o desenho do estudo após a semana 10.

Mudança da linha de base na escala de avaliação da doença de Parkinson unificada da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS) Parte III

MDS-UPDRS Parte III avaliou os sinais motores da doença de Parkinson e foi administrado pelo investigador. Era composto por 33 subpontuações com base em 18 itens, vários com pontuações de distribuição corporal direita, esquerda ou outra. Cada pergunta foi ancorada com 5 respostas ligadas a termos clínicos comumente aceitos: 0 = normal, 1 = leve, 2 = leve, 3 = moderado e 4 = grave. Se mais de 7 itens da Parte III estivessem faltando, a pontuação para aquele ponto de tempo estava faltando, caso contrário, a pontuação do MDS-UPDRS Parte III era imputada como a soma dos itens não ausentes*(número total de itens)/(número de itens não falta). O intervalo de pontuação total do MDS-UPDRS Parte III é 0-132. Escores mais altos indicaram sinais motores mais graves da doença de Parkinson.

Os resultados na semana 15 devem ser interpretados com cautela, pois quase metade dos participantes não estava disponível para esta análise na semana 15 em comparação com a semana 10 e a natureza complicada das mudanças de protocolo que impactaram o desenho do estudo após a semana 10.

Mudança desde a linha de base na Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson da Sociedade de Distúrbios do Movimento (MDS-UPDRS) Partes I, II, IV e Pontuação Total

Cada pergunta da Parte I,II ou IV com 5 respostas foi vinculada aos mesmos termos clínicos da Parte III. A pontuação estava ausente se mais de 7 itens estivessem ausentes em um ponto de tempo; caso contrário, a pontuação da Parte I, II ou IV foi imputada como soma dos itens não omissos*(número total de itens)/(número de itens não omissos).•Parte I (Aspectos Não Motores das Experiências da Vida Diária) avaliou experiências não motoras da vida diária usando 13 perguntas (Intervalo: 0-52). • Parte II (Aspectos Motores das Experiências da Vida Diária) avaliou experiências motoras da vida diária usando 13 perguntas (Intervalo :0-52).•Parte IV (Complicações Motoras) avaliou complicações motoras, discinesias e flutuações motoras usando informações históricas e objetivas com 6 perguntas (Faixa: 0-24).•MDS-UPDRS Pontuação Total: a soma das Partes I, II, III e IV (Intervalo: 0-260). Pontuação mais alta indica sinais motores mais graves da doença de Parkinson. Os resultados da Semana 15 foram interpretados com cautela, pois quase metade dos participantes não estava disponível para a análise, pois em comparação com a Semana 10

Número de participantes com anormalidades laboratoriais sem considerar a anormalidade da linha de base

Os testes laboratoriais de segurança, incluindo Hematologia, Química Clínica e Urinálise, foram realizados.

A determinação se havia alguma anormalidade nos dados laboratoriais de potencial preocupação clínica foi baseada nos Padrões de dados da Pfizer.

A incidência de anormalidades nos testes laboratoriais (sem considerar a anormalidade basal) foi resumida em cada grupo de tratamento.

Número de participantes com resultados de sinais vitais atendendo aos critérios para resumo categórico

Os sinais vitais, incluindo pressão arterial e pulsação, foram medidos. Os sinais vitais foram coletados primeiro enquanto o participante estava na posição supina e depois na posição em pé.

Número de participantes com resultados de eletrocardiograma (ECG) atendendo aos critérios para resumo categórico

A média das leituras triplicadas dos dados do ECG foi coletada em cada momento da avaliação.

Número de participantes com resultados de ECG que atendem aos critérios de resumo categórico para o tempo desde o início da onda P até o início do complexo QRS (intervalo PR), tempo da onda Q do ECG até o final da onda S correspondente à despolarização ventricular ( Duração do QRS), tempo entre o início da onda Q e o final da onda T no ciclo elétrico do coração (Intervalo QT) e QT corrigido (correção de Fridericia) (Intervalo QTcF).

Número de participantes com ideação suicida avaliados usando a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) em visitas pós-linha de base

A Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) foi uma escala de classificação baseada em entrevistas para avaliar sistematicamente a ideação suicida e o comportamento suicida. As respostas do C-SSRS foram mapeadas para o C-CASA. Havia 3 pontos finais principais para análise e avaliação de dados de suicídio:

• Comportamento Suicida: Dizia-se que um participante tinha comportamento suicida se o participante tivesse experimentado suicídio completo / tentativa de suicídio / atos reparatórios em direção a comportamento suicida iminente.
• Ideação Suicida: Qualquer ideação suicida observada mapeada para uma única categoria C-CASA.
• Comportamento Suicida ou Ideação (participantes com novo início de ideação suicida): Um participante foi considerado como tendo um novo início de ideação suicida se o participante não relatou nenhuma ideação e nenhum comportamento na avaliação inicial e relatou qualquer comportamento ou ideação após a linha de base. Os dados observados na triagem não foram considerados na definição de piora.

Mudança da linha de base no questionário total para transtornos impulsivos-compulsivos na doença de Parkinson - escala de classificação (QUIP-RS)

O QUIP-RS foi uma medida de resultado breve, relatada pelo paciente, projetada para avaliar a gravidade dos sintomas de Transtornos Impulsivos-Compulsivos (CIDs) e comportamentos relacionados relatados como ocorrendo na doença de Parkinson.

O QUIP-RS avaliou 7 transtornos (Jogar, Sexo, Compras, Comer, Hobbyism-punding [realizar tarefas e repetir atividades] e Tomar medicamentos). Se faltassem mais de 5 itens, o escore total do QUIP-RS era considerado ausente; caso contrário, o escore total do QUIP-RS foi imputado da seguinte forma: soma dos escores dos itens não omissos * (número total de itens) / (número de itens não omissos). A maior pontuação indicou maior nível do CID.

A pontuação total do QUIP-RS para todos os ICDs e distúrbios relacionados combinados varia de 0 a 112.

Lista de verificação de retirada total do médico (PWC-20) nos dias 105 e 119 e mudança do dia 105 para o dia 119

O PWC-20 é um instrumento de 20 itens preenchido pelo médico, confiável e sensível para a avaliação dos sintomas de descontinuação. O PWC-20 foi coletado após a conclusão do tratamento do estudo e também na primeira visita de acompanhamento.

A pontuação total do PWC-20 foi a soma das pontuações de 20 itens e variou de 0 a 60. Se faltassem mais de 5 itens, faltava o escore total do PWC-20; caso contrário, a pontuação total do PWC-20 foi imputada da seguinte forma: soma dos itens não omissos * (número total de itens) / (número de itens não omissos). A pontuação mais alta indicou sintomas mais frequentes/graves.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), eventos adversos graves (SAEs), descontinuação devido a EAs e óbitos

Um EA foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante de investigação clínica administrado com um produto ou dispositivo médico; o evento não precisava necessariamente ter uma relação causal com o tratamento ou uso.

Um SAE foi qualquer ocorrência médica desfavorável em qualquer dose que:

• Resultou em morte;
• Ameaçou a vida (risco imediato de morte);
• Internação hospitalar necessária ou prolongamento da internação existente;
• Resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa (perturbação substancial da capacidade de conduzir as funções normais da vida);
• Resultou em anomalia congênita/defeito congênito.