Melhorando a cirurgia de metástases hepáticas: um teste da rede de quimioterapia arterial (SULTAN)

Critério de inclusão:

1. Câncer colorretal (CRC) confirmado histologicamente e prova radiológica ou histológica de CRLM não passível de tratamento com intenção curativa.
2. Pelo menos dois meses de TC sistêmica de indução anterior com oxaliplatina e/ou irinotecano combinado com fluoropirimidina combinada ou não a uma terapia direcionada (por exemplo, anti-EGFR ou anticorpo antiangiogênico) para doença metastática (pacientes que terminam sua quimioterapia adjuvante após ressecção do tumor primário desde mais de 6 meses também deveriam ter recebido quimioterapia de primeira linha para doença metastática). Outras linhas de quimioterapia sistêmica são permitidas.

3. A irressecabilidade do CRLM será confirmada por um painel centralizado de especialistas multidisciplinares (composto por cirurgiões, radiologistas, radiologistas intervencionistas e oncologistas médicos). O painel revisará a tomografia computadorizada e a ressonância magnética dos pacientes (webconferência semanal). Critérios de não ressecabilidade (um dos seguintes critérios):

   • A ressecção R0/R1 inicial de todos os CRLM (que deixa pelo menos dois segmentos adequadamente perfundidos e drenados) não é possível
   • e/ou metástases em contato com os principais vasos do fígado remanescente que exigiriam a ressecção do vaso para uma ressecção R0 (ou seja, envolvimento tumoral das principais veias portais direita e esquerda, das três principais veias hepáticas ou da veia retro-hepática cava)
   • e/ou doença progressiva documentada em exames de imagem (de acordo com RECIST v1.1) ou duplicação dos níveis séricos de antígeno carcinoembrionário (CEA) ou antígeno de carboidrato 19-9 (CA 19-9) após ≥2 meses de TC de indução
4. Pelo menos uma metástase hepática mensurável de acordo com o RECIST v1.1
5. Idade ≥18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Função hepática normal, ou seja, bilirrubina
8. Razão normalizada internacional (INR)
9. Neutrófilos >1500/mm³, plaquetas >100 000/mm³, hemoglobina >9 g/dL (transfusão permitida)
10. Depuração de creatinina calculada > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault)
11. Consentimento informado assinado pelo paciente ou seu representante legal
12. Doente inscrito num regime de segurança social
13. Os pacientes potencialmente reprodutivos devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz ou praticar métodos adequados de controle de natalidade ou praticar abstinência completa durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
14. Uracilemia

Critério de exclusão:

1. Paciente elegível para tratamento de intenção curativa de CRLM (ou seja, ressecção e/ou termoablação), de acordo com a equipe multidisciplinar local e/ou revisão central.

2. Contraindicação anatômica definitiva para ressecção cirúrgica completa (qualquer um dos seguintes critérios):

   • Mais de duas lesões em todos os segmentos hepáticos
   • Metástase hepática bilobar e mais de três lesões >3 cm no lobo hepático o menos afetado (ou seja, o futuro fígado remanescente)
   • A metástase hepática bilobar e a doença hepática estendem-se >50%
3. Doença tumoral extra-hepática (exceto ≤3 nódulos pulmonares
4. Doente com contra-indicação para medicamentos em estudo (os investigadores têm de referir o RCM dos medicamentos); a contraindicação limitada à terapia direcionada (por exemplo, anti-EGFR ou anticorpo antiangiogênico) não é um critério de exclusão
5. Progressão da doença após FOLFOXIRI/FOLFIRINOX
6. Neuropatia sensorial ≥ grau 2 (National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0)

7. Se os pacientes receberam bevacizumabe, os seguintes critérios de não inclusão devem ser respeitados:

   • Proteinúria > 1 g,
   • Fístula ou perfuração gastrointestinal,
   • Hipersensibilidade a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outro anticorpo recombinante humano,
   • Cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias.

8. Se os pacientes receberam panitumumabe, os seguintes critérios de não inclusão devem ser respeitados:

   • Doença pulmonar intersticial,
   • Fibrose pulmonar.
9. Doença hepática crônica significativa (resultando em hipertensão portal e/ou insuficiência hepática)
10. Alergia a meios de contraste que não podem ser tratados com cuidados padrão
11. Transplante de órgão anterior, HIV ou outras síndromes de imunodeficiência
12. Histórico concomitante ou passado de câncer dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto câncer de pele basocelular adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero
13. Pacientes com doença cardíaca ativa clinicamente significativa ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
14. Medicamentos/comorbidades concomitantes que podem impedir o paciente de receber os tratamentos do estudo como doença intercorrente não controlada (por exemplo: infecção ativa, distúrbios inflamatórios ativos, doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal, hipertensão sistólica não controlada >15 e diastólica >9, insuficiência cardíaca congestiva sintomática... )

15. Distúrbios iônicos como:

    • Kalemia ≥1 x LSN
    • Magnesemia
    • calcemia
16. Paciente com deficiência de dihidropirimidina desidrogenase (DPD); Uracilemia ≥16 ng/ml, o teste deve ser feito para todos os pacientes antes da primeira administração de 5-FU, de acordo com a comunicação da "agence nationale de sécurité du médicament" (ANSM) sobre recomendação sobre alto risco de não testar DPD em paciente antes de 5- administração de FU
17. QT/QTc >450 ms para homens e > 470 ms para mulheres
18. Ingestão concomitante de erva de São João
19. Paciente já incluído em outro ensaio clínico com tratamento experimental
20. Gravidez ou lactação
21. Pacientes privados de liberdade ou sob tutela
22. Pacientes impossibilitados de realizar exame de acompanhamento médico por motivos geográficos, sociais ou psicológicos