Avelumabe com quimiorradiação em câncer retal localmente avançado

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos na triagem
2. Pacientes com estágio clínico de adenocarcinoma retal confirmado histologicamente T3bN1-N2M0, T3c/dN0-N2M0, T4N0-N2M0 (consulte o Apêndice 1),1 conforme definido por ressonância magnética pélvica
3. Planejado para receber quimiorradioterapia neoadjuvante de longo prazo (50,4 Gy, com infusão de 5FU ou capecitabina) seguida de excisão curativa total do mesorreto mais ressecção abdominoperineal ou ressecção anterior
4. A borda inferior do tumor deve estar a 12 cm da borda anal
5. Doença mensurável por RECIST1.12
6. Status de Desempenho ECOG 0-1
7. Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de tecido tumoral fresco (quando possível) e de arquivo para estudos translacionais em pontos de tempo especificados

8. Função adequada do órgão

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (pode ter sido transfundido)
   4. Creatinina ≤ 1,5 x limite superior normal OU depuração de creatinina medida ≥ 50 mL/minuto
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal
   6. AST/ALT ≤ 2,5 x limite normal superior
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem
10. Pacientes do sexo masculino e feminino devem estar dispostos a usar contracepção altamente eficaz (ou seja, métodos com taxa de falha inferior a 1% ao ano) se houver risco de concepção
11. Forneceu consentimento informado por escrito para o estudo
12. Concorda em cumprir a terapia experimental ou investigações e avaliações relacionadas ao estudo

Critério de exclusão:

1. Pacientes com doença fora da pelve
2. Radioterapia pélvica prévia
3. Participação em outro ensaio clínico intervencionista em até 30 dias após o registro (é permitida a participação em estudos observacionais)
4. Tratamento anticancerígeno concomitante
5. Tratamento concomitante com uma droga não permitida (Seção 8.3.2)
6. Cirurgia de grande porte por qualquer motivo dentro de 4 semanas após o registro (exceto criação de estoma desfuncional com o paciente totalmente recuperado deste procedimento)

7. Uso atual de medicamentos imunossupressores. Exceto para o seguinte: (a) esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); (b). Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; (c). Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada); (d) A administração de curto prazo de esteroides sistêmicos (isto é, para reações alérgicas ou para o controle de irAEs) é permitida durante o estudo.

   Nota: Os pacientes que recebem bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis

8. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis
9. Ativo ou histórico de imunodeficiências
10. Recebeu terapia anterior com agentes anti-PD1, anti-PDL1, anti-PDL2 ou anti-CTLA-4
11. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral / acidente vascular cerebral (< 6 meses antes do registro), infarto do miocárdio (< 6 meses antes do registro), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association Classification Class ≥ II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
13. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo
14. Malignidades prévias dentro de 3 anos após o registro (com exceção de câncer de pele não melanomatoso)
15. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco
16. Uma história conhecida de teste positivo para HIV ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
17. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
18. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (CTCAE v4.03 grau ≥ 3)
19. Está grávida ou amamentando
20. A vacinação dentro de 4 semanas após o registro e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas
21. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase