Determinando se o Durvalumabe em combinação com a radioterapia pode prevenir a progressão do câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• Idade do paciente >/= 18 no momento do consentimento
• NSCLC recém-diagnosticado ou recorrente Localmente avançado (estágio II-III) passível de tratamento com radiação definitiva concomitante e durvalumabe
• Inelegível para ressecção e TRC concomitante conforme determinado por um dos seguintes motivos: Medicamente inoperável, cirurgicamente irressecável (incluindo doença nodal N3), medicamente inapto ou inseguro para quimioterapia ou outro motivo considerado apropriado pelo investigador e aprovado pelo PI.

Observação: O motivo pelo qual um paciente é considerado inelegível para CRT concomitante deve ser documentado (ou seja, deficiência auditiva, neuropatia, disfunção renal, comorbidades médicas subjacentes sintomáticas/avançadas, etc.)

• Confirmação histológica e/ou citológica de NSCLC (escamoso e adenocarcinoma) de acordo com o padrão de atendimento da biópsia; nenhuma biópsia adicional específica do protocolo de pesquisa é necessária.
• ECOG/OMS PS 0-2
• Candidatos a RT definitivo até 60 Gy em 30 frações
• Peso corporal > 30kg

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina >/= 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (>/= 1500 por mm3)
  • Contagem de plaquetas >/= 75 x 10^9/L (>/= 75.000 por mm3)
  • bilirrubina sérica
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Depuração de creatinina medida (CL) >15mL/min ou CL de creatinina calculada >15 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.

Homens:

Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)] x 0,85

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam.

  • Mulheres >/= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para instituição ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >/= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetidas a esterilização cirúrgica ( ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Participantes de outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Radiação torácica prévia impedindo RT definitiva

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite aguda [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves , artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau >/=2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  1. Pacientes com grau >/= neuropatia serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
  2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.

• Terapias anteriores/atuais

  1. Tratamento com um anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, >/= Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados > 4 semanas antes (bevacizumabe intraocular é aceitável)
  2. Quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas, dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, >/= Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados anteriormente (excluindo neuropatia periférica de Grau 2)
  3. Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLAA-4) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento visando especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
  4. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  eu. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) ii. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam a prednisona ou seu equivalente iii. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) e. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

  f. Quimioterapia prévia para este diagnóstico de câncer de pulmão.

• Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos

• Doença concomitante grave:

  1. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos dos testes.
  2. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
  3. Infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de TB de acordo com a prática local) ou hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. O teste para hepatite C e HIV não é necessário, a menos que clinicamente indicado.
  4. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa
  5. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame cerebral sintomático (< 6 meses antes da inscrição) sem recuperação neurológica, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação III da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave descontrolado com a medicação atual.

• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar um controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe

  uma. Os métodos contraceptivos altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos na Tabela 1. Observe que alguns métodos contraceptivos não são considerados altamente eficazes (por exemplo, preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; gorro feminino, diafragma ou esponja com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

  eu. Barreira/Métodos Intrauterinos: Dispositivo intrauterino T de cobre; Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (por exemplo, Mirena) ii. Métodos Hormonais: Implantes - Implantes liberadores de etonogestrel (ex. Implanon ou Norplant); Intravaginal - Dispositivos intravaginais de liberação de etinilestradiol/etonogestrel (por exemplo, NuvaRing); Injeção - Medroxiprogesterona (por exemplo, Depo-Provera); Pílula combinada - pílula anticoncepcional oral combinada de dose normal e baixa; Adesivo - sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol (por exemplo, Ortho Evra); Minipílulas: Pílula anticoncepcional oral à base de progesterona usando desogestrel (Cerazette é atualmente a única à base de progesterona altamente eficaz)

• A vacinação viva com 4 semanas antes da primeira dose de durvalumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas
• Distúrbios do tecido conjuntivo envolvendo o(s) pulmão(ões) e/ou esôfago que requerem tratamento ativo ou fibrose pulmonar idiopática
• Mutação EGFR ou ALK acionável conhecida
• Contra-indicações conhecidas à radioterapia
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo