Determinación de si durvalumab en combinación con radioterapia puede prevenir la progresión del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad del paciente >/= 18 en el momento del consentimiento
• NSCLC localmente avanzado (estadio II-III) recién diagnosticado o recurrente susceptible de tratamiento con radiación definitiva simultánea y durvalumab
• No elegible para resección y CRT concurrente según lo determinado por una de las siguientes razones: médicamente inoperable, quirúrgicamente irresecable (incluida la enfermedad del ganglio N3), médicamente no apto o inseguro para la quimioterapia u otra razón considerada apropiada por el investigador y aprobada por PI.

Nota: Se debe documentar la razón por la que se considera que un paciente no es elegible para la TRC concurrente (es decir, discapacidad auditiva, neuropatía, disfunción renal, comorbilidades médicas subyacentes sintomáticas/avanzadas, etc.)

• Confirmación histológica y/o citológica de NSCLC (tanto epidermoide como adenocarcinoma) según biopsia estándar de atención; no se necesita una biopsia adicional específica del protocolo de investigación.
• ECOG/OMS PS 0-2
• Candidatos a RT definitiva a 60 Gy en 30 fracciones
• Peso corporal > 30 kg

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina >/= 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,5 x (>/= 1500 por mm3)
  • Recuento de plaquetas >/= 75 x 10^9/L (>/= 75 000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Depuración de creatinina medida (CL) > 15 ml/min o CL de creatinina calculada > 15 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina.

Hombres:

CL de creatinina (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Edad)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

Hembras:

Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Edad)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)] x 0,85

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad.

  • Las mujeres >/= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >/= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año o se sometieron a esterilización quirúrgica ( ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

• Participantes en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Radiación torácica previa que impide la RT definitiva

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis aguda [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves , artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  1. Pacientes con vitíligo o alopecia
  2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

• Cualquier toxicidad no resuelta Grado NCI CTCAE >/= 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  1. Los pacientes con grado >/= neuropatía serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
  2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.

• Terapias anteriores/actuales

  1. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, >/= Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados > 4 semanas antes (el bevacizumab intraocular es aceptable)
  2. Quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 3 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, >/= Grado 1 al inicio) de los eventos adversos debidos a agentes administrados previamente (excluyendo neuropatía periférica de Grado 2)
  3. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLAA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco apuntando específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
  4. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  i. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular) ii. Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan la prednisona o su equivalente iii. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) e. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

  F. Quimioterapia previa para este diagnóstico de cáncer de pulmón.

• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
• Historia del trasplante alogénico de órganos

• Enfermedad grave concurrente:

  1. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos de los juicios.
  2. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
  3. Infección conocida activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local) o hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requieren pruebas de hepatitis C y VIH a menos que esté clínicamente indicado.
  4. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
  5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular sintomático (< 6 meses antes de la inscripción) sin recuperación neurológica, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase III de la Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o arritmia cardíaca grave no controlado con la medicación actual.

• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia

  una. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta, se describen en la Tabla 1. Tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran muy eficaces (p. condón masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón femenino, diafragma o esponja con o sin espermicida; dispositivo intrauterino que no contiene cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno cuando la inhibición de la ovulación no es el principal modo de acción [excluyendo Cerazette/desogestrel que se considera altamente efectivo]; y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

  i. Métodos intrauterinos/de barrera: Dispositivo intrauterino T de cobre; Sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (p. ej., Mirena) ii. Métodos hormonales: Implantes: implantes liberadores de etonogestrel (p. Implanon o Norplant); Intravaginal: dispositivos intravaginales que liberan etinilestradiol/etonogestrel (p. ej., NuvaRing); Inyección: medroxiprogesterona (p. ej., Depo-Provera); Píldora combinada: píldora anticonceptiva oral combinada de dosis normal y baja; Parche: sistema transdérmico liberador de norelgestromina/etinilestradiol (p. ej., Ortho Evra); Minipíldoras: píldora anticonceptiva oral a base de progesterona que usa desogestrel (Cerazette es actualmente la única a base de progesterona altamente efectiva)

• Se prohíbe la vacunación con virus vivos 4 semanas antes de la primera dosis de durvalumab y durante el ensayo excepto para la administración de vacunas inactivadas
• Trastornos del tejido conectivo que involucran los pulmones y/o el esófago que requieren tratamiento activo o fibrosis pulmonar idiopática
• Mutación procesable conocida de EGFR o ALK
• Contraindicaciones conocidas de la radioterapia
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio