Определение того, может ли дурвалумаб в сочетании с лучевой терапией предотвратить прогрессирование немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Возраст пациента >/= 18 лет на момент согласия
• Недавно диагностированный или рецидивирующий местно-распространенный НМРЛ (стадия II-III), поддающийся лечению с одновременным радикальным облучением и дурвалумабом
• Непригодность для резекции и одновременной СРТ по одной из следующих причин: неоперабельность с медицинской точки зрения, нерезектабельность хирургическим путем (включая узловое заболевание N3), непригодность или небезопасность для химиотерапии по медицинским показаниям или по другой причине, которую исследователь сочтет подходящей и одобренной PI.

Примечание. Причина, по которой пациент считается непригодным для одновременной СРТ, должна быть задокументирована (т. нарушение слуха, невропатия, почечная дисфункция, симптоматические/продвинутые сопутствующие заболевания и т. д.)

• Гистологическое и/или цитологическое подтверждение НМРЛ (как плоскоклеточного, так и аденокарциномы) согласно стандартной биопсии; дополнительная биопсия, специфичная для протокола исследования, не требуется.
• ECOG/ВОЗ PS 0-2
• Кандидаты на окончательную ЛТ до 60 Гр за 30 фракций
• Масса тела > 30 кг

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин >/= 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) 1,5 x (>/= 1500 на мм3)
  • Количество тромбоцитов >/= 75 x 10^9/л (>/= 75 000 на мм3)
  • Билирубин сыворотки
  • АСТ (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Измеренный клиренс креатинина (КК) >15 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >15 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.

Кобели:

CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) x (140 - Возраст)] / [72 x креатинин сыворотки (мг/дл)]

Женщины:

CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) x (140 - Возраст)] / [72 x креатинин сыворотки (мг/дл)] x 0,85

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования.

  • Женщины в возрасте >/= 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне в течение учреждении или подвергшихся хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >/= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад или была проведена хирургическая стерилизация. двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

• Участники другого клинического исследования с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Предшествующее облучение грудной клетки, исключающее окончательную ЛТ

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], острый дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса , ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  1. Пациенты с витилиго или алопецией
  2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade>/=2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  1. Пациенты с невропатией степени >/= будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
  2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.

• Предыдущие/текущие методы лечения

  1. Лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до начала исследования День 1 или отсутствие выздоровления (т. е. >/= степени 1 на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными > 4 недель назад (внутриглазное введение бевацизумаба допустимо)
  2. Предшествующая химиотерапия или таргетная низкомолекулярная терапия в течение 3 недель до начала исследования, день 1, или пациент не восстановился (т. е. >/= степени 1 на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенными агентами (за исключением периферической нейропатии 2 степени)
  3. Предварительная терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLAA-4), или любым другим антителом или лекарственным средством. специально нацеливая на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
  4. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  я. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) ii. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих дозу преднизолона или его эквивалента iii. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) e. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).

  ф. Предшествующая химиотерапия для этого диагноза рака легких.

• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История аллогенной трансплантации органов

• Тяжелое сопутствующее заболевание:

  1. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями испытаний.
  2. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
  3. Активная известная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) или гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Тестирование на гепатит С и ВИЧ не требуется, если нет клинических показаний.
  4. Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
  5. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: симптоматическое нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование) без неврологического восстановления, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия неконтролируемый текущими препаратами.

• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.

  а. Высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как методы, приводящие к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, описаны в таблице 1. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая медь; пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестаген, в которых ингибирование овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными]; трехфазные комбинированные оральные контрацептивы).

  я. Барьерные/внутриматочные методы: внутриматочная спираль Copper T; Внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел (например, Мирена) ii. Гормональные методы: Имплантаты – имплантаты, высвобождающие этоногестрел (например, Импланон или Норплант); Интравагинально - интравагинальные устройства, высвобождающие этинилэстрадиол/этоногестрел (например, НоваРинг); Инъекции – Медроксипрогестерон (например, Депо-Провера); Комбинированные таблетки - комбинированные оральные контрацептивы с нормальной и низкой дозировкой; Пластырь - трансдермальная система, высвобождающая норэлгестромин/этинилэстрадиол (например, Ortho Evra); Мини-пили: пероральные противозачаточные таблетки на основе прогестерона с использованием дезогестрела (Cerazette в настоящее время является единственным высокоэффективным препаратом на основе прогестерона).

• Живая вакцинация за 4 недели до первой дозы дурвалумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Заболевания соединительной ткани с вовлечением легкого (легких) и/или пищевода, требующие активного лечения, или идиопатический легочный фиброз
• Известная действенная мутация EGFR или ALK
• Известные противопоказания к лучевой терапии
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.