Určení, zda durvalumab v kombinaci s radiační terapií může zabránit progresi nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Věk pacienta >/= 18 v době souhlasu
• Nově diagnostikovaný nebo recidivující Lokálně pokročilý NSCLC (stadium II-III) vhodný pro léčbu současným definitivním ozařováním a durvalumabem
• Nevhodné pro resekci a souběžnou CRT podle jednoho z následujících důvodů: Lékařsky neoperabilní, chirurgicky neresekovatelný (včetně onemocnění uzlin N3), z lékařského hlediska nevhodný nebo nebezpečný pro chemoterapii nebo z jiného důvodu, který zkoušející považuje za vhodný a schválený PI.

Poznámka: Důvod, proč je pacient považován za nezpůsobilého pro souběžnou CRT, musí být zdokumentován (tj. poškození sluchu, neuropatie, renální dysfunkce, symptomatické/pokročilé základní lékařské komorbidity atd.)

• Histologické a/nebo cytologické potvrzení NSCLC (skvamózního i adenokarcinomu) podle standardní biopsie; není potřeba žádná další biopsie specifická pro výzkumný protokol.
• ECOG/WHO PS 0-2
• Kandidáti na definitivní RT do 60 Gy ve 30 frakcích
• Tělesná hmotnost > 30 kg

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin >/= 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (>/= 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček >/= 75 x 10^9/L (>/= 75 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Naměřená clearance kreatininu (CL) >15 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >15 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

Muži:

CL kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) x (140 – věk)] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)]

Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) x (140 - věk)] / [72 x sérový kreatinin (mg/dl)] x 0,85

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk.

  • Ženy ve věku >/= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí zařízení nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
  • Ženy ve věku >/= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci ( bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Účastníci jiné klinické studie s hodnoceným produktem během posledních 4 týdnů
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Předchozí ozáření hrudníku vylučující definitivní RT

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], akutní divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Jakákoli nevyřešená toxicita stupně NCI CTCAE >/=2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  1. Pacienti s neuropatií stupně >/= budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem
  2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

• Předchozí/aktuální terapie

  1. Léčba monoklonální protilátkou během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezlepšila (tj. >/= 1. stupeň na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o > 4 týdny dříve (nitrooční bevacizumab je přijatelný)
  2. Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami během 3 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. >/= 1. stupeň na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podávanými látkami (kromě periferní neuropatie 2. stupně)
  3. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLAA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
  4. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 7 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  i. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce) ii. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících prednison nebo jeho ekvivalent iii. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření), např. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

  F. Předchozí chemoterapie pro tuto diagnózu rakoviny plic.

• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

• Těžká souběžná onemocnění:

  1. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky zkoušek.
  2. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
  3. Aktivní známá infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí) nebo hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Testování na hepatitidu C a HIV není nutné, pokud není klinicky indikováno.
  4. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
  5. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: symptomatická cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením do studie) bez neurologického zotavení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ třída III klasifikace New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie nekontrolované současnými léky.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem

  A. Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, jsou popsány v tabulce 1. Upozorňujeme, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky).

  i. Bariérové/nitroděložní metody: nitroděložní tělísko Copper T; Nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel (např. Mirena) ii. Hormonální metody: Implantáty - Implantáty uvolňující etonogestrel (např. Implanon nebo Norplant); Intravaginální - intravaginální zařízení uvolňující ethinylestradiol/etonogestrel (např. NuvaRing); Injekce - Medroxyprogesteron (např. Depo-Provera); Kombinovaná pilulka - normální a nízkodávková kombinovaná perorální antikoncepční pilulka; Náplast - transdermální systém uvolňující norelgestromin/ethinylestradiol (např. Ortho Evra); Minipilulky: Perorální antikoncepční pilulka na bázi progesteronu s použitím desogestrelu (Cerazette je v současnosti jediná vysoce účinná na bázi progesteronu)

• Živá vakcinace 4 týdny před první dávkou durvalumabu a během studie je zakázána s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín
• Poruchy pojivové tkáně zahrnující plíce a/nebo jícen vyžadující aktivní léčbu nebo idiopatická plicní fibróza
• Známá účinná mutace EGFR nebo ALK
• Známé kontraindikace radioterapie
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva