Bepalen of Durvalumab in combinatie met bestralingstherapie de progressie van niet-kleincellige longkanker kan voorkomen

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Patiënt leeftijd >/= 18 op het moment van toestemming
• Nieuw gediagnosticeerde of recidiverende lokaal gevorderde NSCLC (stadium II-III) geschikt voor behandeling met gelijktijdige definitieve bestraling en durvalumab
• Komt niet in aanmerking voor resectie en gelijktijdige CRT zoals bepaald door een van de volgende redenen: Medisch inoperabel, chirurgisch niet operatief (inclusief N3 nodale ziekte), medisch ongeschikt of onveilig voor chemotherapie, of andere reden die door de onderzoeker passend wordt geacht en goedgekeurd door PI.

Opmerking: De reden waarom een ​​patiënt niet in aanmerking komt voor gelijktijdige CRT moet worden gedocumenteerd (d.w.z. gehoorstoornis, neuropathie, nierfunctiestoornis, symptomatische/vergevorderde onderliggende medische comorbiditeit, enz.)

• Histologische en/of cytologische bevestiging van NSCLC (zowel plaveiselcarcinoom als adenocarcinoom) volgens standaard biopsie; er is geen aanvullende onderzoeksprotocolspecifieke biopsie nodig.
• ECOG/WHO PS 0-2
• Kandidaten voor definitieve RT tot 60 Gy in 30 fracties
• Lichaamsgewicht > 30kg

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine >/= 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (>/= 1500 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes >/= 75 x 10^9/L (>/= 75.000 per mm3)
  • Serum bilirubine
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT)
  • Gemeten creatinineklaring (CL) > 15 ml/min of berekende creatinine CL > 15 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.

reuen:

Creatinine CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)] / [72 x serumcreatinine (mg/dL)]

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd)] / [72 x serumcreatinine (mg/dL)] x 0,85

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing.

  • Vrouwen van >/= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels in het postmenopauzale bereik hebben voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
  • Vrouwen van >/= 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan ( bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Eerdere thoracale bestraling sluit definitieve RT uit

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], acute diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves , reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  1. Patiënten met vitiligo of alopecia
  2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad >/=2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  1. Patiënten met graad >/= neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
  2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Eerdere/huidige therapieën

  1. Behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. >/= graad 1 bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die > 4 weken eerder zijn toegediend (intraoculair bevacizumab is acceptabel)
  2. Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen, binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 1 of niet hersteld (d.w.z. >/= Graad 1 bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende middelen (exclusief graad 2 perifere neuropathie)
  3. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLAA-4) antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of checkpoint-routes.
  4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  i. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie) ii. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die prednison of het equivalent daarvan niet overschrijden iii. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) e. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

  f. Voorafgaande chemotherapie voor deze diagnose van longkanker.

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

• Ernstige gelijktijdige ziekte:

  1. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de onderzoeken zouden verstoren.
  2. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
  3. Actieve bekende infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk) of hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Testen op hepatitis C en HIV is niet vereist, tenzij klinisch geïndiceerd.
  4. Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
  5. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: symptomatisch cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving) zonder neurologisch herstel, instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse III), of ernstige hartritmestoornissen niet onder controle te krijgen met de huidige medicatie.

• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn een zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie

  a. Zeer effectieve anticonceptiemethoden, gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (dwz minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik, worden beschreven in Tabel 1. Houd er rekening mee dat sommige anticonceptiemethoden niet als zeer effectief worden beschouwd (bijv. mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel; vrouwelijke dop, middenrif of spons met of zonder zaaddodend middel; niet-koperhoudend spiraaltje; orale hormonale anticonceptiepillen met alleen progestageen waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is [met uitzondering van Cerazette/desogestrel, dat als zeer effectief wordt beschouwd]; en trifasische gecombineerde orale anticonceptiepillen).

  i. Barrière-/intra-uteriene methoden: koperen T-spiraaltje; Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem (bijv. Mirena) ii. Hormonale methoden: implantaten - implantaten die etonogestrel afgeven (bijv. Implanon of Norplant); Intravaginaal - Ethinylestradiol/etonogestrel-afgevende intravaginale hulpmiddelen (bijv. NuvaRing); Injectie - Medroxyprogesteron (bijv. Depo-Provera); Combinatiepil - gecombineerde orale anticonceptiepil met normale en lage dosis; Patch - Norelgestromin/ethinylestradiol-afgevend transdermaal systeem (bijv. Ortho Evra); Minipillen: op progesteron gebaseerde orale anticonceptiepil die desogestrel gebruikt (Cerazette is momenteel de enige zeer effectieve op progesteron gebaseerde)

• Levende vaccinatie vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
• Bindweefselaandoeningen waarbij de long(en) en/of slokdarm betrokken zijn die actieve behandeling vereisen of idiopathische longfibrose
• Bekende bruikbare EGFR- of ALK-mutatie
• Bekende contra-indicaties voor radiotherapie
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel