Avaliação da Eficácia e Segurança do Sarilumabe em Pacientes Hospitalizados com COVID-19

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 200mg IV (P2)

Fase 2

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 200 mg IV (P3:C1)

Fase 3: Coorte 1

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 400 mg IV (P2)

Fase 2

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 400 mg IV (P3:C1)

Fase 3: Coorte 1

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 800 mg IV (P3:C2)

Fase 3: Coorte 2

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

EXPERIMENTAL: Sarilumabe 800 mg IV (P3: C3)

Fase 3: Coorte 3

Medicamento: Sarilumabe

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de sarilumabe. Doses adicionais podem ser administradas se o paciente atender aos critérios definidos pelo protocolo.

Outros nomes:

• SAR153191
• Kevzara®
• REGN88

Medicamento: Placebo

Doses intravenosas (IV) únicas ou múltiplas de placebo para corresponder à administração de sarilumabe

Alteração percentual da linha de base nos níveis de PCR no dia 4 em participantes com nível sérico de IL-6 maior que o LSN (fase 2)

Alteração percentual desde a linha de base nos níveis de proteína C reativa (CRP) no dia 4 em participantes com nível sérico de interleucina 6 (IL-6) maior que o limite superior do normal (ULN) mínimos quadrados (LS) significa estimativa da variação percentual desde a linha de base no Dia 4 (escala bruta) para cada grupo de tratamento é baseado no modelo de Análise de Covariância (ANCOVA). É definido como anti-log da estimativa da variável dependente menos 1, ou seja, (exp[ln(PCR no dia 4/PCR basal)]-1. Números negativos implicam melhora na PCR.

Porcentagem de participantes com melhora de pelo menos 1 ponto no estado clínico desde o início até o dia 22 usando a escala ordinal de 7 pontos em participantes com COVID-19 crítico recebendo ventilação mecânica no início (Fase 3 Coorte 1)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Porcentagem de participantes com melhora de pelo menos 1 ponto no estado clínico usando a escala ordinal de 7 pontos em participantes com COVID-19 recebendo ventilação mecânica na linha de base (fase 3, coorte 2)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para melhorar (2 pontos) na avaliação do estado clínico em pacientes graves ou críticos com níveis séricos de IL-6 superiores ao limite superior do normal (fase 2)

Tempo para melhora (2 pontos) na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos em participantes graves ou críticos com níveis séricos de IL-6 maiores que o limite superior do normal (LSN). A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um paciente. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para melhorar (2 pontos) na avaliação do estado clínico em pacientes graves ou críticos com todos os níveis séricos de IL-6 (fase 2)

Tempo para melhora (2 pontos) na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos em participantes graves ou críticos com todos os níveis séricos de IL-6.

A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo até a resolução da febre por pelo menos 48 horas sem antipiréticos ou até a alta, o que ocorrer primeiro, em pacientes com febre documentada na linha de base (fase 2)

Tempo até a resolução da febre por pelo menos 48 horas sem antipiréticos ou até a alta, o que ocorrer primeiro, em pacientes com febre documentada ≥38°C (oral), ≥38,4°C (retal ou timpânica) ou ≥37,6°C (temporal ou axilar) na linha de base.

A resolução da febre é definida como temperatura corporal pós-basal <37,2°C (oral), ou <37,6°C (retal ou timpânica) ou <36,8°C (temporal ou axilar).

Tempo para resolução da febre por pelo menos 48 horas sem antipiréticos por gravidade clínica (fase 2)

A resolução da febre é definida como temperatura corporal <=36,8 C (axila ou temporal) ou <= 37,2 C (oral) ou <37,6 C (retal ou timpânico) por pelo menos 48 horas sem antipiréticos ou até a alta.

A resolução da febre é definida apenas em participantes com presença de febre no início do estudo.

Tempo para resolução da febre por pelo menos 48 horas sem antipiréticos ou até a alta, o que ocorrer antes, por níveis basais de IL-6 (fase 2)

A resolução da febre é definida como temperatura corporal <=36,8 C (axila ou temporal) ou <= 37,2 C (oral) ou <37,6 C (retal ou timpânico) por pelo menos 48 horas sem antipiréticos ou até a alta, pelos níveis basais de IL-6.

A resolução da febre é definida apenas em participantes com presença de febre no início do estudo.

Tempo para melhorar a oxigenação por pelo menos 48 horas (fase 2)

Melhora na oxigenação definida como aumento de SpO2/FiO2 de 50 ou mais em comparação com o nadir SpO2/FiO2

Tempo para melhorar a oxigenação por pelo menos 48 horas pelos níveis basais de IL-6 (fase 2)

Tempo para melhorar definido como aumento em SpO2/FiO2 de 50 ou mais em comparação com o nadir SpO2/FiO2

Tempo para resolução da febre e melhora na oxigenação por pelo menos 48 horas (fase 2)

Resolução da febre definida como temperatura corporal pós-basal <37,2°C (oral), ou <37,6°C (retal ou timpânica) ou <36,8°C (temporal ou axilar)

Melhora na oxigenação definida como aumento de SpO2/FiO2 de 50 ou mais em comparação com o nadir SpO2/FiO2

Porcentagem de participantes em cada categoria de estado clínico usando a escala ordinal de 7 pontos até o dia 29 (fase 2)

Porcentagem de participantes em cada categoria de estado clínico usando a escala ordinal de 7 pontos desde a linha de base (dia 1) até o dia 29. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para alta ou para uma pontuação nacional de alerta precoce 2 (NEWS2) de ≤2 e mantida por 24 horas (fase 2)

O NEWS2 foi usado para padronizar a avaliação da gravidade da doença aguda, rastrear a condição clínica dos participantes e alertar as equipes clínicas sobre a deterioração dos participantes. A pontuação do NEWS2 foi baseada em 7 parâmetros clínicos: frequência respiratória, saturação de oxigênio, oxigênio suplementar, pressão arterial sistólica, frequência de pulso, nível de consciência e temperatura. Uma pontuação de 0, 1, 2 e 3 foi atribuída a cada parâmetro, exceto oxigênio suplementar (uma pontuação de 0 ou 1 foi atribuída) e nível de consciência (uma pontuação de 0 ou 3 foi atribuída), onde 0 = condição de saúde normal a 3 = pior condição de saúde; pontuação mais alta indicava maior gravidade. Todas as pontuações foram somadas para obter uma pontuação agregada. A pontuação agregada do NEWS2 variou de 0 a 19, com pontuações mais altas significando maior gravidade/maior risco: baixo risco (pontuação de 0 a 4); risco baixo a médio (escore 3 em qualquer parâmetro individual); risco médio (escore 5 a 6); alto risco (escore 7 a 19).

Alteração da linha de base no sistema de pontuação do NEWS2 (fase 2)

O NEWS2 foi usado para padronizar a avaliação da gravidade da doença aguda, rastrear a condição clínica dos participantes e alertar as equipes clínicas sobre a deterioração dos participantes. A pontuação do NEWS2 foi baseada em 7 parâmetros clínicos: frequência respiratória, saturação de oxigênio, oxigênio suplementar, pressão arterial sistólica, frequência de pulso, nível de consciência e temperatura. Uma pontuação de 0, 1, 2 e 3 foi atribuída a cada parâmetro, exceto oxigênio suplementar (uma pontuação de 0 ou 1 foi atribuída) e nível de consciência (uma pontuação de 0 ou 3 foi atribuída), onde 0 = condição de saúde normal a 3 = pior condição de saúde; pontuação mais alta indicava maior gravidade. Todas as pontuações foram somadas para obter uma pontuação agregada. A pontuação agregada do NEWS2 variou de 0 a 19, com pontuações mais altas significando maior gravidade/maior risco: baixo risco (pontuação de 0 a 4); risco baixo a médio (escore 3 em qualquer parâmetro individual); risco médio (escore 5 a 6); alto risco (escore 7 a 19).

Número de dias com febre (fase 2)

Definido como ≥38°C (oral), ≥38,4°C (retal ou timpânico) ou ≥37,6°C (temporal ou axilar)

Porcentagem de participantes vivos, sem oxigênio (fase 2)

Número de Dias de Frequência Respiratória em Repouso >24 Respirações/Min (Fase 2)

Número de dias com hipoxemia (fase 2)

Número de dias de uso de oxigênio suplementar (fase 2)

Tempo para Saturação ≥94% em Ar Ambiente (Fase 2)

Número de dias sem ventilador (fase 2)

Resumo dos dias sem ventilação durante o estudo em participantes usando ventilação mecânica invasiva na linha de base

Número de participantes que iniciaram a ventilação mecânica após a linha de base (fase 2)

Número de dias em uma unidade de terapia intensiva (UTI) em participantes que não estavam na UTI na linha de base (fase 2)

Número de dias de hospitalização entre os sobreviventes (fase 2)

Número de mortes por qualquer causa

Número de mortes devido a qualquer causa (All Cause Mortality)

Porcentagem de participantes com melhora de pelo menos 1 ponto no estado clínico usando a escala ordinal de 7 pontos em participantes com COVID-19 crítico (Fase 3 Coorte 1: ITT crítico)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Porcentagem de participantes que se recuperaram (Fase 3 Coorte 1: Crítico em ventilação mecânica na linha de base)

Porcentagem de participantes que se recuperaram (alta ou vivos sem uso de oxigênio suplementar ou no uso de oxigênio pré-COVID) no dia 22

Porcentagem de participantes que se recuperam (Fase 3 Coorte 1: ITT Crítico)

Porcentagem de participantes que se recuperaram (alta ou vivos sem uso de oxigênio suplementar ou no uso de oxigênio pré-COVID) no dia 22

Porcentagem de participantes que morreram (Fase 3 Coorte 1: Crítico em ventilação mecânica na linha de base)

Porcentagem de participantes que morrem no dia 29 e no dia 60

Porcentagem de participantes que morrem (fase 3, coorte 1: ITT crítico)

Porcentagem de participantes que morrem no dia 29 e no dia 60

Porcentagem de participantes vivos que não receberam ventilação mecânica ou ECMO no dia 22 (fase 3, coorte 1: crítico em ventilação mecânica na linha de base)

Porcentagem de participantes vivos que não receberam ventilação mecânica ou ECMO no Dia 22 (Fase 3 Coorte 1)

Porcentagem de participantes com pelo menos uma melhora de 2 pontos no estado clínico desde a linha de base até o dia 22 usando a escala ordinal de 7 pontos (Fase 3 Coorte 1: Crítico em ventilação mecânica na linha de base)

Porcentagem de participantes com melhora de pelo menos 2 pontos no estado clínico desde o início até o dia 22 usando a escala ordinal de 7 pontos. A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Porcentagem de participantes vivos que não receberam ventilação mecânica ou ECMO no dia 22 (fase 3, coorte 1: ITT crítico)

Porcentagem de participantes vivos que não receberam ventilação mecânica ou ECMO no Dia 22 (Fase 3 Coorte 1)

Porcentagem de participantes com pelo menos uma melhora de 2 pontos no estado clínico desde o início até o dia 22 usando a escala ordinal de 7 pontos (fase 3 coorte 1: ITT crítico)

Porcentagem de participantes com melhora de pelo menos 2 pontos no estado clínico desde o início até o dia 22 usando a escala ordinal de 7 pontos. A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para pelo menos 1 ponto de melhoria na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos (Fase 3 Coorte 1: Crítico em ventilação mecânica na linha de base)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para pelo menos 1 ponto de melhoria na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos (fase 3, coorte 1: ITT crítico)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para pelo menos 1 ponto de melhoria na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos (fase 3, coorte 2)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para pelo menos 2 pontos de melhoria na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos (fase 3 coorte 1)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Tempo para pelo menos 2 pontos de melhoria na avaliação do estado clínico na escala ordinal de 7 pontos (Fase 3 Coorte 1: ITT crítico)

A escala ordinal é uma avaliação do estado clínico de um participante. A escala ordinal de 7 pontos é a seguinte:

1. Morte; 2. Hospitalizado, necessitando de ventilação mecânica invasiva ou oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO); 3. Hospitalizados, necessitando de ventilação não invasiva ou aparelhos de oxigênio de alto fluxo; 4. Hospitalizado, necessitando de oxigênio suplementar; 5. Hospitalizado, sem necessidade de oxigênio suplementar - necessitando de cuidados médicos contínuos (relacionados ao COVID-19 ou outros); 6. Hospitalizado, não necessitando de oxigênio suplementar - não necessita mais de cuidados médicos contínuos; 7. Não hospitalizado; pontuação mais alta = menos gravidade

Porcentagem de participantes recebendo ventilação mecânica ou ECMO no dia 22 (fase 3, coorte 1: crítico em ventilação mecânica na linha de base)

Porcentagem de participantes recebendo ventilação mecânica ou ECMO no dia 22 (fase 3, coorte 1: ITT crítico)

Porcentagem de pacientes com alta e vivos (Fase 3 Coorte 1)

Porcentagem de pacientes com alta e vivos no dia 22

Porcentagem de participantes com alta e vivos no dia 22 (fase 3, coorte 1: ITT crítico)

Porcentagem de participantes com alta e vivos no dia 22

Tempo de Recuperação (Fase 3 Coorte 1: Crítico na Ventilação Mecânica na Linha de Base)

Fase 3 Coorte 1 Tempo de recuperação (alta ou vivo sem uso de oxigênio suplementar ou no uso de oxigênio pré-COVID)

Tempo de Recuperação (Fase 3 Coorte 1: ITT Crítico)

Fase 3 Coorte 1 Tempo de recuperação (alta ou vivo sem uso de oxigênio suplementar ou no uso de oxigênio pré-COVID)

Tempo de Recuperação (Fase 3 Coorte 2)

Tempo para recuperação (alta ou vivo sem uso de oxigênio suplementar ou no uso de oxigênio pré-COVID)

Tempo até a Morte (Fase 3 Coorte 1: Crítico na Ventilação Mecânica na Linha de Base)

Fase 3 Coorte 1 Tempo até a morte (mortalidade por todas as causas)

Tempo até a Morte (Fase 3 Coorte 1: ITT Crítico)

Tempo até a morte (mortalidade por todas as causas)

Tempo até a Morte (Fase 3 Coorte 2)

Tempo até a morte (mortalidade por todas as causas)

Número de dias sem ventilação (Fase 3 Coorte 1: Crítico na ventilação mecânica na linha de base)

Número de dias sem ventilação até o dia 29 (Fase 3 Coorte 1)

Número de dias sem ventilação (Fase 3 Coorte 1: ITT crítico)

Número de dias sem ventilação até o dia 29 (Fase 3 Coorte 1)

Número de dias de hospitalização entre os sobreviventes (Fase 3 Coorte 1)

Número de dias de internação entre os sobreviventes (Fase 3 Coorte 1)

Número de dias de hospitalização entre os sobreviventes (Fase 3 Coorte 1: ITT Crítico)

Número de dias de hospitalização entre os sobreviventes (Fase 3 Coorte 1: população ITT crítica)

Número de participantes com qualquer evento adverso grave

Número de participantes com neutropenia de grau 4 (ANC <500/mm3)

Neutropenia de Grau 4 definida como Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) inferior a 500 por milímetro cúbico (mm3)

Número de participantes com infecção bacteriana, fúngica invasiva ou oportunista grave ou com risco de vida

Número de participantes com neutropenia de grau 4 e infecção invasiva concomitante

Número de participantes com grau >=2 Reações relacionadas à infusão

Número de participantes com grau >=2 reações de hipersensibilidade

Número de participantes com perfuração gastrointestinal

Valores Médios de Leucócitos Observados nos Dias de Estudo (Fase 2)

Valores Médios de Leucócitos Observados nos Dias de Estudo (Fase 3)

Valores Médios de Hemoglobina Observados nos Dias de Estudo (Fase 2)

Valores Médios de Hemoglobina Observados nos Dias de Estudo (Fase 3)

Contagem média de plaquetas observada nos dias de estudo (fase 2)

Contagem média de plaquetas observada nos dias de estudo (fase 3)

Valores totais médios de bilirrubina observados nos dias de estudo (fase 2)

Bilirrubina Total Média Observada nos Dias de Estudo (Fase 3)

Valores médios observados de aspartato aminotransferase ao longo dos dias de estudo (fase 2)

Valores médios observados de aspartato aminotransferase ao longo dos dias de estudo (fase 3)

Valores Médios de Alanina Aminotransferase Observados nos Dias de Estudo (Fase 2)

Valores Médios Observados de Alanina Aminotransferase nos Dias de Estudo (Fase 3)

Valores médios de creatinina observados ao longo dos dias de estudo (fase 2)

Valores médios de creatinina observados ao longo dos dias de estudo (fase 3)