Испытание фазы II комбинации ниволумаб плюс ипилимумаб у пациентов с медуллярной карциномой почки

Критерии включения:

• Пациенты должны дать письменное информированное согласие до начала терапии в соответствии с политикой учреждения. Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
• Пациенты с местно-распространенным или метастатическим РМК, гистологически подтвержденным экспертным патологическим обзором и потерей окрашивания SMARCB1 с помощью иммуногистохимии. Пациенты с распространенным или метастатическим неклассифицированным почечно-клеточным раком с медуллярным фенотипом (редкий SMARCB1-отрицательный вариант RMC, встречающийся у лиц без серповидной гемоглобинопатии) также имеют право на участие. Главный исследователь (PI) является окончательным арбитром в вопросах, связанных с правом.
• Пациенты будут иметь право на участие независимо от того, перенесли ли они ранее нефрэктомию или все еще имеют первичную опухоль на месте.
• Пациенты должны иметь по крайней мере один измеримый участок заболевания, определяемый как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать), и его размеры >= 15 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при использовании более чувствительных методов. таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) или спиральная компьютерная томография (КТ). Если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения.
• Пациенты должны быть готовы предоставить только что полученную свежую пункционную биопсию опухолевого поражения. Не требуется, если есть недавно полученный свежий образец в одобренном Институциональным наблюдательным советом (IRB) коррелированном исследовании за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день.
• Пациенты могут быть либо ранее не получавшими какого-либо системного лечения, либо пройти любое количество предшествующих системных терапий. Однако пациенты не должны получать предшествующую противораковую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек анти-PD1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
• Должны быть доказательства прогрессирования во время или после последней схемы лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Если субъект не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, субъект считается амбулаторным для целей оценки их функционального состояния.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Согласие с протоколом сопутствующей лаборатории доктора медицины Андерсона 2014-0938.
• Гемоглобин >= 9 г/дл (лечение разрешено) (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов).
• Тромбоциты >= 75 000/л (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов).
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы (ВГН), за исключением известных метастазов в печень, при которых может быть =< 5 x ULN (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН в зависимости от пола (пока пациенту не требуется диализ) (в течение 14 дней после первой дозы исследуемых препаратов); Может получить переливание; Без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) не менее 14 дней; Если креатинин не < 1,5 x ULN, рассчитывайте его по методу Кокрофта-Голта или по стандарту местного учреждения, а клиренс креатинина (CrCl) должен быть > 30 мл/кг/1,73 м^2.
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН до включения в исследование. Терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином разрешена, если целевое МНО = < 3 при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного (НМ) гепарина в течение > 2 недель (14 дней) на момент включения в исследование.
• Пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются к участию в протоколе, если у них были одиночные метастазы в головной мозг, которые были хирургически резецированы или лечились с помощью радиохирургии или гамма-ножа, без рецидивов или отека в течение 1 месяца (4 недель).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью.
• WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции с момента регистрации в течение продолжительности лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла) для в общей сложности 5 месяцев после завершения лечения.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом (препаратами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата (препаратов) плюс 90-дневная продолжительность оборота спермы в течение в общей сложности 5 месяцев после завершения лечения.
• Мужчины с азооспермией и WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции. Тем не менее, WOCBP все же должен пройти тестирование на беременность, как описано в этих разделах.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны иметь каких-либо других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации или адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки или базально- или плоскоклеточного рака кожи.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию (включая химиотерапию и таргетную терапию) в течение 2 недель (14 дней) до дня исследования, исключаются. Пациенты, завершившие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы комбинации ипилимумаб + ниволумаб, имеют право на участие.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 4 недель [28 дней] для заживления) в течение 4 недель (28 дней) после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов любого серьезного хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство, кроме циторедуктивной нефрэктомии +/- диссекции забрюшинных лимфатических узлов, в ходе исследования.
• Пациенты с аллотрансплантатами органов.
• Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание. Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) исключаются из этого исследования. К участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBVsAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или тест на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то активная инфекция должна быть подтверждена тестом на РНК гепатита С, чтобы исключить пациента.
• Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой или рвотой.
• Пациенты не должны получать предшествующую противораковую терапию ингибиторами иммунных контрольных точек анти-PD1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
• Пациенты, получающие любую сопутствующую системную терапию почечно-клеточного рака, исключаются.
• Пациенты не должны быть запланированы для получения другого экспериментального препарата во время этого исследования.
• Пациенты, принимающие высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или другие более сильнодействующие иммунодепрессанты (например, инфликсимаб). Разрешены местные, ингаляционные, внутрисуставные, глазные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Короткий курс (< 48 часов) системных кортикостероидов для профилактики (например, от аллергии на контрастное вещество) разрешен. Также разрешена физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой недостаточности.
• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как: а) Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; б) нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание; c) серьезное нарушение функции легких, определяемое как насыщение кислородом (O2), составляющее 92% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе; г) неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак > 1,5 x ВГН; д) Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение; f) Известный активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает применение ипилимумаба или ниволумаба или может повлиять на интерпретацию результатов исследования или субъект с высоким риском осложнений лечения.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели (7 дней) после включения в исследование или в течение периода исследования; Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные оболочки.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено выше. Если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции.
• Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.