Ensaio Fase II de Nivolumab Plus Ipilimumab em Pacientes com Carcinoma Medular Renal

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem dar consentimento informado por escrito antes do início da terapia, de acordo com as políticas da instituição. Pacientes com histórico de doença psiquiátrica grave devem ser considerados capazes de entender completamente a natureza investigativa do estudo e os riscos associados à terapia.
• Pacientes com RMC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente por revisão de patologia especializada e perda de coloração SMARCB1 por imuno-histoquímica. Pacientes com carcinoma de células renais não classificado avançado ou metastático com fenótipo medular (uma variante rara de RMC negativa para SMARCB1 que ocorre em indivíduos sem hemoglobinopatias falciformes) também são elegíveis. O investigador principal (PI) é o árbitro final em questões relacionadas à elegibilidade.
• Os pacientes serão elegíveis independentemente de terem feito nefrectomia prévia ou ainda terem seu tumor primário in situ.
• Os pacientes devem ter pelo menos um local mensurável da doença, definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) e mede >= 15 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com técnicas mais sensíveis como ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada espiral (TC). Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação.
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer uma nova biópsia recente de uma lesão tumoral. Não é necessário se houver uma amostra fresca obtida recentemente em um ensaio correlacionado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no dia 1.
• Os pacientes podem ser virgens de qualquer tratamento sistêmico anterior ou ter recebido qualquer número de terapias sistêmicas anteriores. No entanto, os pacientes não devem ter recebido terapia anticancerígena anterior com inibidores de checkpoint imunológico anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Deve haver evidência de progressão durante ou após o último regime de tratamento recebido. OBSERVAÇÃO: Se o sujeito não conseguir andar devido à paralisia, mas for móvel em uma cadeira de rodas, o sujeito é considerado ambulatório para fins de avaliação de seu status de desempenho.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Consentimento para o protocolo de laboratório associado MD Anderson 2014-0938.
• Hemoglobina >= 9 g/dl (tratamento permitido) (dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000/mcL (dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo).
• Plaquetas >= 75.000/L (dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo).
• Bilirrubina total = < 1,5 mg/dl (dentro de 14 dias após a primeira dose das drogas do estudo).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) ou alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior normal institucional (LSN), exceto em metástase hepática conhecida, em que pode ser =< 5 x LSN (dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo).
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN por gênero (desde que o paciente não necessite de diálise) (dentro de 14 dias após a primeira dose dos medicamentos do estudo); Pode receber transfusão; Sem suporte de fator de crescimento (filgrastim ou pegfilgrastim) por pelo menos 14 dias; Se a creatinina não for < 1,5 x LSN, calcule pelos métodos Cockcroft-Gault ou padrão institucional local e a depuração da creatinina (CrCl) deve ser > 30 mL/kg/1,73 m^2.
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN antes da entrada no estudo. A anticoagulação terapêutica com varfarina é permitida se INR alvo = < 3 em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (LMW) por > 2 semanas (14 dias) no momento da inscrição.
• Pacientes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se tiverem metástases cerebrais solitárias que foram ressecadas cirurgicamente ou tratadas com radiocirurgia ou faca gama, sem recorrência ou edema por 1 mês (4 semanas).
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do medicamento do estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde o momento da inscrição para a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório) para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento.
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo mais 90 dias de duração da renovação do esperma por um total de 5 meses após a conclusão do tratamento.
• Homens azoospérmicos e WOCBP que são continuamente não heterossexualmente ativos estão isentos de requisitos contraceptivos. No entanto, WOCBP ainda deve passar por testes de gravidez, conforme descrito nestas seções.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem ter nenhuma outra neoplasia maligna nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer localização, ou carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
• Os pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer (incluindo quimioterapia e terapia direcionada) dentro de 2 semanas (14 dias) antes do dia do estudo são excluídos. Os pacientes que concluíram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose da combinação de ipilimumabe mais nivolumabe são elegíveis.
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa (lesão que requer > 4 semanas [28 dias] para cicatrizar) dentro de 4 semanas (28 dias) do início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia (definida como requerendo anestesia geral) ou pacientes que provavelmente necessitarão de cirurgia de grande porte, exceto nefrectomia citorredutora +/- dissecção de linfonodos retroperitoneais, durante o curso do estudo.
• Pacientes com aloenxertos de órgãos.
• Doença autoimune conhecida ou suspeita. Pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e distúrbios autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) são excluídos deste estudo. Pacientes com histórico de tireoidite de Hashimoto que requer apenas reposição hormonal, diabetes tipo I ou psoríase que não requer tratamento sistêmico, ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem participar.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• Teste positivo para o vírus da hepatite B (HBV) usando o teste do antígeno de superfície do HBV (HBVsAg) ou teste positivo para o vírus da hepatite C (HCV) usando o ácido ribonucléico (RNA) do HCV ou teste de anticorpos do HCV indicando infecção aguda ou crônica. Se o teste de anticorpos da hepatite C for positivo, a infecção ativa deve ser confirmada pelo teste de RNA da hepatite C para que o paciente seja excluído.
• Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação de eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas ou vômitos descontrolados.
• Os pacientes não devem ter recebido terapia anticancerígena anterior com inibidores de checkpoint imunológico anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4.
• Os pacientes que recebem qualquer terapia sistêmica concomitante para câncer de células renais são excluídos.
• Os pacientes não devem ser agendados para receber outro medicamento experimental durante este estudo.
• Pacientes que estão tomando esteróides em altas doses (por exemplo, > 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou outros medicamentos de supressão imunológica mais potentes (por exemplo, infliximabe). Corticosteróides tópicos, inalatórios, intra-articulares, oculares ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) são permitidos. Um curso breve (< 48 horas) de corticosteróides sistêmicos para profilaxia (por exemplo, de alergia a corantes de contraste) é permitido. A terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal também é permitida.
• Pacientes que tenham alguma condição médica grave e/ou não controlada ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, tais como: a) Insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association; b) Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio no período de 6 meses após o início do fármaco em estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa; c) Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como saturação de oxigênio (O2) de 92% ou menos em repouso em ar ambiente; d) Diabetes não controlado definido por glicose sérica em jejum > 1,5 x LSN; e) Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não esteja controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora) apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento; f) Hepatite viral ativa ou sintomática conhecida ou doença hepática crônica. Insuficiência adrenal descontrolada.
• Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de ipilimumabe ou nivolumabe ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana (7 dias) da entrada no estudo ou durante o período do estudo; Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas descontroladas, incluindo pacientes que continuam a necessitar de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas.
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou adultos com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos eficazes de controle de natalidade conforme definido acima. Se contraceptivos de barreira estiverem sendo usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos. Os contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo.
• Quaisquer pacientes que não cumpram as consultas exigidas neste protocolo não devem ser incluídos neste estudo.