Studio di fase II di Nivolumab Plus Ipilimumab in pazienti con carcinoma midollare renale

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio della terapia, in linea con le politiche dell'istituto. I pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati in grado di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia.
• Pazienti con RMC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente dalla revisione patologica di esperti e perdita della colorazione SMARCB1 mediante immunoistochimica. Sono ammissibili anche i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico non classificato con fenotipo midollare (una rara variante RMC negativa per SMARCB1 che si verifica in soggetti senza emoglobinopatie falciformi). Il ricercatore principale (PI) è l'arbitro finale nelle questioni relative all'ammissibilità.
• I pazienti saranno idonei indipendentemente dal fatto che abbiano subito una precedente nefrectomia o che abbiano ancora il tumore primario in situ.
• I pazienti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) e misura >= 15 mm con tecniche convenzionali o >= 10 mm con tecniche più sensibili come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata a spirale (TC). Se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla lesione(i) marker, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione.
• I pazienti devono essere disposti a fornire una biopsia del nucleo appena ottenuta di una lesione tumorale. Non richiesto se è presente un campione fresco ottenuto di recente in uno studio correlato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il giorno 1.
• I pazienti possono essere ingenui per qualsiasi precedente trattamento sistemico o aver avuto un numero qualsiasi di precedenti terapie sistemiche. Tuttavia, i pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto. NOTA: se il soggetto non è in grado di camminare a causa della paralisi, ma è mobile su una sedia a rotelle, il soggetto è considerato deambulante ai fini della valutazione del proprio stato di prestazione.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Consenso al protocollo del laboratorio di accompagnamento MD Anderson 2014-0938.
• Emoglobina >= 9 g/dl (trattamento consentito) (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000/mcL (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Piastrine >= 75.000/L (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dl (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X limite superiore istituzionale della norma (ULN), eccetto nelle metastasi epatiche note, in cui può essere =<5 x ULN (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio).
• Creatinina sierica = < 1,5 x ULN per sesso (a condizione che il paziente non richieda dialisi) (entro 14 giorni dalla prima dose dei farmaci in studio); Può ricevere trasfusioni; Senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni; Se la creatinina non è < 1,5 x ULN, calcolare con i metodi di Cockcroft-Gault o con lo standard istituzionale locale e la clearance della creatinina (CrCl) deve essere > 30 mL/kg/1,73 m^2.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x ULN prima dell'ingresso nello studio. L'anticoagulazione terapeutica con warfarin è consentita se l'INR target = <3 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 2 settimane (14 giorni) al momento dell'arruolamento.
• I pazienti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi nel protocollo se avevano metastasi cerebrali solitarie resecate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o Gamma knife, senza recidiva o edema per 1 mese (4 settimane).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Le donne non devono allattare.
• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Gli uomini che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni di turnover dello sperma per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.
• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in queste sezioni.

Criteri di esclusione:

• - I pazienti non devono avere altri tumori maligni negli ultimi 2 anni ad eccezione del carcinoma in situ di qualsiasi sede o carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
• Sono esclusi i pazienti che attualmente ricevono terapie antitumorali o che hanno ricevuto terapie antitumorali (incluse chemioterapia e terapia mirata) entro 2 settimane (14 giorni) prima del giorno dello studio. Sono ammissibili i pazienti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose della combinazione ipilimumab più nivolumab.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa (lesione che richiede > 4 settimane [28 giorni] per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi grave chirurgia (definita come che richiede anestesia generale) o pazienti che dovrebbero richiedere un intervento chirurgico maggiore, diverso dalla nefrectomia citoriduttiva +/- dissezione linfonodale retroperitoneale, durante il corso dello studio.
• Pazienti con allotrapianti di organi.
• Malattia autoimmune nota o sospetta. Pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusi morbo di Crohn e colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), lupus eritematoso sistemico o vasculite autoimmune (ad esempio, granulomatosi di Wegener) sono esclusi da questo studio. Possono partecipare pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richieda solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o psoriasi che non richieda un trattamento sistemico, o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBVsAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, l'infezione attiva deve essere confermata dal test dell'RNA dell'epatite C per escludere il paziente.
• Qualsiasi condizione medica di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea o vomito incontrollati.
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con inibitori del checkpoint immunitario anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4.
• Sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali.
• I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio.
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (p. es., > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci di soppressione immunitaria più potenti (p. es., infliximab). Sono consentiti corticosteroidi topici, inalatori, intraarticolari, oculari o intranasali (con assorbimento sistemico minimo). È consentito un breve ciclo (<48 ore) di corticosteroidi sistemici per la profilassi (ad es. dall'allergia ai mezzi di contrasto). È consentita anche la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come: a) insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III o IV della New York Heart Association; b) Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa; c) Funzione polmonare gravemente compromessa, definita come saturazione di ossigeno (O2) pari o inferiore al 92% a riposo in aria ambiente; d) diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN; e) Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi continui correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti; f) Epatite virale attiva o sintomatica nota o malattia epatica cronica. Insufficienza surrenalica incontrollata.
• I pazienti non devono avere una storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame obiettivo o risultati clinici di laboratorio che diano un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di ipilimumab o nivolumab o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana (7 giorni) dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio; Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate, compresi i pazienti che continuano a richiedere glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulti con potenziale riproduttivo che non utilizzano metodi di controllo delle nascite efficaci come sopra definito. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, questi devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. I contraccettivi ormonali non sono accettabili come unico metodo contraccettivo.
• Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio.