Fase II-studie van nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met niermedullair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten voorafgaand aan de start van de therapie schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, in overeenstemming met het beleid van de instelling. Patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening moeten in staat worden geacht om het onderzoekskarakter van de studie en de risico's die aan de therapie zijn verbonden, volledig te begrijpen.
• Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde RMC histologisch bevestigd door deskundige pathologiebeoordeling en verlies van SMARCB1-kleuring door immunohistochemie. Patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niet-geclassificeerd niercelcarcinoom met medullair fenotype (een zeldzame SMARCB1-negatieve RMC-variant die voorkomt bij personen zonder sikkelhemoglobinopathieën) komen ook in aanmerking. De hoofdonderzoeker (PI) is de uiteindelijke scheidsrechter bij vragen over geschiktheid.
• Patiënten komen in aanmerking, ongeacht of ze eerder een nefrectomie hebben ondergaan of hun primaire tumor nog in situ hebben.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden vastgelegd) en >= 15 mm meet met conventionele technieken of >= 10 mm met meer gevoelige technieken zoals magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of spiraal computertomografie (CT) scan. Als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
• Patiënten moeten bereid zijn om een ​​nieuw verkregen verse kernbiopsie van een tumorlaesie te geven. Niet vereist als er tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 een recent verkregen vers exemplaar aanwezig is in een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde gecorreleerde studie.
• Patiënten kunnen naïef zijn voor een eerdere systemische behandeling of een aantal eerdere systemische therapieën hebben gehad. Patiënten mogen echter niet eerder antikankertherapie met anti-PD1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-immunocheckpointremmers hebben gekregen.
• Er moet bewijs zijn van progressie op of na de laatste ontvangen behandeling. OPMERKING: Als de proefpersoon niet kan lopen vanwege verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, wordt de proefpersoon beschouwd als ambulant om zijn prestatiestatus te beoordelen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.
• Toestemming voor begeleidend laboratoriumprotocol 2014-0938 van MD Anderson.
• Hemoglobine >= 9 g/dl (behandeling toegestaan) (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/mcl (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Bloedplaatjes >= 75.000/L (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Totaal bilirubine =< 1,5 mg/dl (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) of alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve bij bekende levermetastase, waarbij kan =< 5 x ULN zijn (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen).
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN per geslacht (zolang de patiënt geen dialyse nodig heeft) (binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen); Kan transfusie krijgen; Zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen; Als creatinine niet < 1,5 x ULN is, bereken dan met behulp van Cockcroft-Gault-methoden of de lokale institutionele norm en de creatinineklaring (CrCl) moet > 30 ml/kg/1,73 m^2 zijn.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x ULN voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Therapeutische antistolling met warfarine is toegestaan ​​als doel-INR =< 3 op een stabiele dosis warfarine of op een stabiele dosis heparine met een laag molecuulgewicht (LMW) gedurende > 2 weken (14 dagen) op het moment van inschrijving.
• Patiënten met gecontroleerde hersenmetastasen zijn volgens protocol toegestaan ​​als ze solitaire hersenmetastasen hadden die chirurgisch waren weggesneden of behandeld met radiochirurgie of Gamma-mes, zonder recidief of oedeem gedurende 1 maand (4 weken).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen vanaf het moment van inschrijving voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) voor in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van onderzoeksgeneesmiddel(en) plus 90 dagen duur van spermaturnover gedurende een in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling.
• Azoöspermische mannen en WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan, zoals beschreven in deze rubrieken.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen andere maligniteiten hebben gehad, behalve in situ carcinoom van welke plaats dan ook, of adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of post-radiotherapie) carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
• Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën (inclusief chemotherapie en gerichte therapie) hebben gekregen binnen 2 weken (14 dagen) voorafgaand aan de studiedag, worden uitgesloten. Patiënten die meer dan 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de combinatie ipilimumab plus nivolumab palliatieve bestraling hebben ondergaan, komen in aanmerking.
• Patiënten die binnen 4 weken (28 dagen) na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan (letsel dat > 4 weken [28 dagen] nodig heeft om te genezen), patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een chirurgische ingreep (gedefinieerd als waarvoor algemene anesthesie vereist is) of patiënten die naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan, anders dan cytoreductieve nefrectomie +/- retroperitoneale lymfeklierdissectie, in de loop van het onderzoek.
• Patiënten met orgaantransplantaten.
• Bekende of vermoede auto-immuunziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus of auto-immune vasculitis (bijv. Wegener-granulomatose) zijn uitgesloten van deze studie. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hashimoto's thyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig hebben, diabetes type I of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Positieve test op hepatitis B-virus (HBV) met behulp van HBV-oppervlakteantigeen (HBVsAg)-test of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest die acute of chronische infectie aangeeft. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moet een actieve infectie worden bevestigd door hepatitis C-RNA-testen om de patiënt uit te sluiten.
• Elke onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid of braken.
• Patiënten mogen niet eerder antikankertherapie hebben gekregen met anti-PD1-, anti-PD-L1- of anti-CTLA-4-immunocheckpointremmers.
• Patiënten die gelijktijdig een systemische therapie voor niercelkanker krijgen, worden uitgesloten.
• Patiënten mogen tijdens deze studie niet worden ingepland om een ​​ander experimenteel geneesmiddel te krijgen.
• Patiënten die hoge doses steroïden gebruiken (bijv. > 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere krachtigere immuunonderdrukkende medicijnen (bijv. infliximab). Topische, inhalatie-, intra-articulaire, oculaire of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan. Een korte kuur (< 48 uur) met systemische corticosteroïden voor profylaxe (bijv. van contraststofallergie) is toegestaan. Fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnierinsufficiëntie is ook toegestaan.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals: a) Symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association; b) Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte; c) Ernstig gestoorde longfunctie zoals gedefinieerd als zuurstofverzadiging (O2) die 92% of minder is in rust op kamerlucht; d) Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose > 1,5 x ULN; e) Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling; f) Bekende actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van andere ziekten, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratoriumonderzoek die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van ipilimumab of nivolumab of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek of weergave kunnen beïnvloeden. het onderwerp met een hoog risico op behandelingscomplicaties.
• Patiënten mogen binnen een week (7 dagen) na aanvang van het onderzoek of tijdens de onderzoeksperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen; Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen, inclusief patiënten die glucocorticoïden nodig blijven hebben voor hersen- of leptomeningeale metastasen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassen vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken zoals hierboven gedefinieerd. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode.
• Patiënten die niet kunnen voldoen aan de in dit protocol vereiste afspraken, mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen.