SAFIR02_Lung - Эффективность таргетных препаратов на основе геномных профилей у пациентов с метастатическим НМРЛ (SAFIR02_Lung)

Этап скрининга:

Критерии включения:

• гистологически доказанный НМРЛ
• Метастатический рецидив или стадия IV при постановке диагноза, или стадия IIIb, не поддающаяся хирургическому вмешательству или лучевой терапии
• Нет EGFR-активирующей мутации или транслокации ALK
• первичная опухоль или метастазы, поддающиеся биопсии, за исключением кости.
• Возраст >18 лет
• Статус деятельности ВОЗ 0/1
• Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, имеют право на химиотерапию первой линии на основе препаратов платины.
• При текущей линии лечения не наблюдается прогрессирования опухоли.
• измеримое целевое поражение или поддающиеся оценке заболевания RECIST

Критерий исключения

• Компрессия спинного мозга и/или симптоматические или прогрессирующие метастазы в головной мозг
• Аномальная коагуляция, противопоказывающая биопсию
• Неспособность глотать
• Серьезная проблема с кишечным всасыванием
• Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое.
• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмических событий.
• Наличие любого из следующих симптомов за предшествующие 12 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, стентирование сосудов, инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия в прошлом или в настоящее время, застойная сердечная недостаточность ≥2 степени по NYHA, пируэтная тахикардия, текущая неконтролируемая артериальная гипертензия, кардиомиопатия
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинического интерстициального заболевания легких.
• Предыдущие или текущие злокачественные новообразования других гистологий в течение последних 5 лет,
• Признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (активный геморрагический диатез или активный гепатит В, С и ВИЧ)
• Диагностика сахарного диабета I или II типа
• диагностика розовых угрей, тяжелого псориаза и тяжелой атопической экземы
• Предшествующее воздействие антрациклинов или митоксантрона с кумулятивным воздействием более 360 мг/м² для доксорубицина, 720 мг/м² для эпирубицина или 72 мг/м² для митоксантрона
• История дегенеративного заболевания сетчатки, травмы глаза или операции на роговице в предыдущие 3 месяца, история центральной серозной ретинопатии или окклюзии вен сетчатки, внутриглазное давление> 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома.
• Геморрагический или тромботический инсульт, ТИА или другие кровоизлияния в ЦНС в анамнезе.
• Заболевания почек, включая гломерулонефрит, нефритический синдром, синдром Фанкони, почечный канальцевый ацидоз
• Пациенты, принимающие препараты, известные как мощные ингибиторы или мощные индукторы или субстраты цитохрома Р450.

Рандомизированная фаза:

Подисследование 1:

Критерии включения

• Пациенты, получившие 4 цикла индукционной химиотерапии на основе препаратов платины и имеющие СЗ или ЧР при рандомизации
• наличие хотя бы одного геномного изменения из предопределенного списка
• Возраст > 25 лет для пациентов, которым планируется получить AZD4547.
• 28-дневный период вымывания после химиотерапии до рандомизации и остаточной токсичности ≤1 степени

Критерий исключения

• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев
• Прогрессирование заболевания, происходящее в любое время во время химиотерапии и до рандомизации или токсичности, которое привело к прекращению химиотерапии на основе платины до проведения 4 полных циклов
• Менее 28 дней после лучевой терапии, менее 2 недель после паллиативного облучения
• Пациенты, ранее получавшие лечение таргетным агентом того же класса, что и агенты, протестированные в этом исследовании.
• Токсичность степени ≥2 от любой предшествующей противораковой терапии
• Измененная функция кроветворения или органов
• Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) >480 мс (или QTcF >450 мс), полученный из 3 последовательных ЭКГ
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55% (сканирование MUGA или эхокардиограмма),
• Измененные офтальмологические состояния, подтвержденные офтальмологом, у пациентов, которые, вероятно, будут лечиться AZD4547 или AZD8931 или селуметинибом.
• Пациенты, принимающие незаменяемые препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию, когда предполагается лечение вандетанибом, AZD5363 или AZD8931

Подисследование 2:

Критерии включения

• Пациенты, получившие 4 цикла индукционной химиотерапии на основе препаратов платины и имеющие СЗ или ЧР при рандомизации
• Пациенты, не подходящие для субисследования 1
• 28-дневный период вымывания после химиотерапии до рандомизации и остаточной токсичности ≤1 степени

Критерий исключения

• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев
• Прогрессирование заболевания, происходящее в любое время во время химиотерапии и до рандомизации или токсичности, которое привело к прекращению химиотерапии на основе платины до проведения 4 полных циклов
• Любое предыдущее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая MEDI4736
• Токсичность степени ≥2 от любой предшествующей противораковой терапии
• Измененная функция кроветворения или органов
• Средний интервал QT в покое с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 последовательным ЭКГ с использованием поправки Базетта
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы MEDI4736, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• История первичного иммунодефицита