SAFIR02_Lung - Werkzaamheid van gerichte geneesmiddelen geleid door genomische profielen bij gemetastaseerde NSCLC-patiënten (SAFIR02_Lung)

Screeningsfase:

Inclusiecriteria:

• histologisch bewezen NSCLC
• Gemetastaseerde terugval of stadium IV bij diagnose, of stadium IIIb niet vatbaar voor chirurgie of radiotherapie
• Geen EGFR-activerende mutatie of ALK-translocatie
• primaire tumor of metastasen die kunnen worden gebiopteerd, met uitzondering van bot.
• Leeftijd >18 jaar
• WHO-prestatiestatus 0/1
• Chemo-naïeve patiënten die in aanmerking komen voor eerstelijns chemotherapie op basis van platina
• Geen tumorprogressie waargenomen met de huidige behandelingslijn
• meetbare doellaesie of evalueerbare ziekten RECIST

Uitsluitingscriteria

• Compressie van het ruggenmerg en/of symptomatische of progressieve hersenmetastasen
• Abnormale coagulatie contra-indicatie voor biopsie
• Onvermogen om te slikken
• Groot probleem met intestinale absorptie
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG
• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische voorvallen verhogen
• Ervaring met een van de volgende symptomen in de voorgaande 12 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, vroegere of huidige ongecontroleerde angina pectoris, congestief hartfalen NYHA graad ≥2, torsades de pointes, huidige ongecontroleerde hypertensie, cardiomyopathie
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist of enig bewijs van klinisch interstitiële longziekte
• Eerdere of huidige maligniteiten van andere histologieën in de afgelopen 5 jaar,
• Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (actieve bloedingsdiathesen of actieve hepatitis B, C en HIV)
• Diagnose van diabetes mellitus type I of II
• diagnose van acne rosacea, ernstige psoriasis en ernstig atopisch eczeem
• Eerdere blootstelling aan antracyclines of mitoxantron met een cumulatieve blootstelling van meer dan 360 mg/m² voor doxorubicine, 720 mg/m² voor epirubicine of 72 mg/m² voor mitoxantron
• Voorgeschiedenis van degeneratieve retinale ziekte, oogletsel of hoornvlieschirurgie in de afgelopen 3 maanden, voorgeschiedenis van centrale sereuze retinopathie of occlusie van de retinale ader, intraoculaire druk >21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom.
• Geschiedenis van hemorragische of trombotische beroerte, TIA of andere CZS-bloedingen
• Nierziekte waaronder glomerulonefritis, nefritisch syndroom, Fanconi-syndroom, renale tubulaire acidose
• Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze krachtige remmers of krachtige inductoren of substraten van cytochroom P450 zijn

Gerandomiseerde fase:

Deelstudie 1:

Inclusiecriteria

• Patiënten die 4 cycli van een op platina gebaseerde inductiechemotherapie hebben gekregen en die bij randomisatie een SD of een PR hebben
• ten minste één genomische wijziging uit de vooraf gedefinieerde lijst presenteren
• Leeftijd > 25 jaar voor patiënten die gepland zijn om AZD4547 te krijgen
• 28-daagse uitwasperiode van chemo voorafgaand aan randomisatie en graad ≤1 resterende toxiciteiten

Uitsluitingscriteria

• Levensverwachting <3 maanden
• Ziekteprogressie die op enig moment tijdens chemotherapie optrad en vóór randomisatie of toxiciteit die leidde tot het staken van de op platina gebaseerde chemotherapie voordat 4 volledige cycli zijn toegediend
• Minder dan 28 dagen na bestraling, minder dan 2 weken na palliatieve bestraling
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een gericht middel in dezelfde klasse als de middelen die in dit onderzoek zijn getest
• Toxiciteiten van graad ≥2 van een eerdere antikankertherapie
• Veranderde hematopoëtische of orgaanfunctie
• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >480 msec (of QTcF >450 msec) verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <55% (MUGA-scan of echocardiogram),
• Veranderde oogaandoeningen bevestigd door een oogheelkundig specialist voor patiënten die waarschijnlijk zullen worden behandeld met AZD4547 of AZD8931 of Selumetinib
• Patiënten die niet-vervangbare geneesmiddelen gebruiken, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes induceren, wanneer ze zouden moeten worden behandeld met vandetanib, AZD5363 of AZD8931

Deelstudie 2:

Inclusiecriteria

• Patiënten die 4 cycli van een op platina gebaseerde inductiechemotherapie hebben gekregen en die bij randomisatie een SD of een PR hebben
• Patiënten die niet in aanmerking komen voor substudie 1
• 28-daagse uitwasperiode van chemo voorafgaand aan randomisatie en graad ≤1 resterende toxiciteiten

Uitsluitingscriteria

• Levensverwachting <3 maanden
• Ziekteprogressie die op enig moment tijdens chemotherapie optrad en vóór randomisatie of toxiciteit die leidde tot het staken van de op platina gebaseerde chemotherapie voordat 4 volledige cycli zijn toegediend
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief MEDI4736
• Toxiciteiten van graad ≥2 van een eerdere antikankertherapie
• Veranderde hematopoëtische of orgaanfunctie
• Gemiddeld QT-interval in rust gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend uit 3 opeenvolgende ECG's met behulp van Bazett's correctie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis MEDI4736, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: personen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie