Исследование безопасности, переносимости и фармакокинетики DCC-2618 у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения (этапы эскалации и расширения)

Пациенты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.

2. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные солидные опухоли или гемобластозы. Подходящие пациенты включают следующее:

   1. Пациенты с ГИСО должны иметь мутацию KIT и PDGFRA и должны иметь прогрессирование или непереносимость по крайней мере 1 линии системной противоопухолевой терапии.
   2. Пациенты со СМ должны иметь подтвержденный диагноз распространенного СМ в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года для СМ и должны иметь задокументированное мутантное заболевание KIT. Пациенты с чувствительными к иматинибу мутациями KIT должны иметь прогрессирование или непереносимость ингибитора тирозинкиназы. Пациенты с запущенным СМ должны представить как минимум 1 подходящее заключение С (повреждение органов) в соответствии с критериями согласованного ответа Международной рабочей группы по исследованию и лечению миелопролиферативных новообразований (IWG-MRT) 2013 г. и Европейской сети компетентности по мастоцитозу; см. ниже исключение MCL.

   Расширенный СМ включает в себя:

   я. Агрессивный СМ (АСМ)

   II. SM с ассоциированным гематологическим новообразованием (SM-AHN), при котором AHN не требует немедленной альтернативной терапии. Подходящие AHN включают: миелодиспластический синдром низкой степени (МДС) с тяжелым бременем СМ, которым требуется лечение только по поводу СМ, миелопролиферативные новообразования (МПН), МДС/МПН, неклассифицируемый МДС и ГЭК/ХЭЛ.

   III. MCL

   • Пациенты с гистопатологически подтвержденным MCL без C-признака подходят.

   IV. Симптоматическая ССМ

   • По определению у пациентов с ССМ должно быть как минимум 2 B-признака и клинически значимая тяжесть симптомов (например, приливы, диарея и т. д.), несмотря на максимальное лечение утвержденными средствами для лечения медиаторных симптомов, такими как антигистаминные препараты и кромолин натрия.

   v. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, характеризующимися клональной экспансией эозинофилов, вызванной геномными изменениями KIT или PDGFRA (например, HES или CEL), имеют право на участие, если они прогрессируют на терапии иматинибом или не переносят ее. Пациенты с резистентными к иматинибу de novo мутациями, такими как, помимо прочего, KIT D816V или PDGFRA D842V, имеют право на участие без предшествующей терапии иматинибом.

   в. Пациенты со злокачественной глиомой с геномными изменениями, потенциально придающими чувствительность к DCC-2618, включая, помимо прочего, амплификацию и/или мутации PDGFRA и/или KIT.

   Другие пациенты с солидными опухолями, у которых есть изменения в генах, кодирующих киназы, которые являются мишенями DCC-2618. Это включает в себя:

   • Меланома
   • Пациенты с саркомой мягких тканей (включая, помимо прочего: злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (MPNST), десмопластические мелкокруглоклеточные опухоли (DSRCT) и выбухающие опухоли дерматофибросаркомы (DFSP)
   • Пациенты с другими солидными опухолями (немеланома, не-СМТ; особенно герминогенная, пенильная и немелкоклеточная карцинома легкого)
   • Когорта почечной недостаточности
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) ≤2.
4. Адекватная функция органов и функция костного мозга.

Критерии исключения (этапы эскалации и расширения)

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Пациенты с GIST с диким типом или неизвестным статусом KIT или PDGFRA.

2. Пациенты со СМ или другими гематологическими злокачественными новообразованиями будут исключены, если применимо следующее:

   1. Больные СМ с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или тромбоцитопенией, связанной с клинически значимым кровотечением.

      • Пациенты с инфекцией, которая хорошо контролируется антибиотиками, имеют право на участие, если есть неотложная необходимость в лечении.

   2. Пациенты со SM-AHN с диагнозом:

   я. СМ с МДС, которым требуется лечение от МДС. II. Пациенты, нуждающиеся в немедленном лечении AHN.

   в. Пациенты с лейкозами, за исключением MCL и CEL, которые прогрессировали после иматиниба.

   д. Больные эозинофильным миелопролиферативным новообразованием: i. Отсутствие мутации, которая является известной мишенью DCC-2618.

3. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, естественное течение или лечение которого могут повлиять на оценку безопасности или эффективности DCC-2618. Пациенты, получающие адъювантное лечение рака, не имеют права на участие, если эти препараты потенциально активны в отношении ГИСО или исключены из протокола.
4. Заболевание сердца класса III и IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, активная ишемия или любое другое неконтролируемое заболевание сердца, такое как стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия, требующая терапии, неконтролируемая гипертензия или застойная сердечная недостаточность.
5. Артериальные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая ишемические атаки) или кровохарканье в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
6. Венозные тромботические явления (например, тромбоз глубоких вен) или явления легочной артерии (например, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Пациенты с явлениями венозного тромбоза ≥3 месяцев до начала приема исследуемого препарата, получающие стабильную антикоагулянтную терапию, имеют право на участие.
7. Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту на основании повторной демонстрации интервала QT, скорректированного по формуле Фридериции (QTcF) >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин, или синдрома удлиненного интервала QT с коррекцией (QTc) в анамнезе.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
9. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата; после обширных хирургических вмешательств более чем за 4 недели до введения первой дозы исследуемого препарата все хирургические раны должны быть заживлены и не иметь инфекции или расхождения швов.
10. Любые другие клинически значимые сопутствующие заболевания.
11. Заболевания, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию.
12. Известный вирус иммунодефицита человека или активная инфекция гепатита С, только если пациент принимает запрещенные по протоколу лекарства, активный гепатит В или активная инфекция гепатита С.
13. Если женщина, пациентка беременна или кормит грудью.
14. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого лекарственного препарата. Пациенты с синдромом Стивенса-Джонсона в анамнезе, принимавшие ранее ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), исключаются.