Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki DCC-2618 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria włączenia (faza eskalacji i ekspansji)

Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.

2. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzone guzy lite lub nowotwory hematologiczne. Kwalifikujący się pacjenci to:

   1. Pacjenci z GIST muszą mieć mutację KIT i PDGFRA oraz progresję lub nietolerancję co najmniej 1 linii ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej.
   2. Pacjenci z SM muszą mieć potwierdzone rozpoznanie zaawansowanego SM zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 r. dla SM i muszą mieć udokumentowaną chorobę z mutacją KIT. Pacjenci z wrażliwymi na imatynib mutacjami KIT muszą mieć progresję lub nie tolerują inhibitora kinazy tyrozynowej. Pacjenci z zaawansowaną SM muszą przedstawić co najmniej 1 kwalifikujące się C-Finding (uszkodzenie narządu) zgodnie z kryteriami odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Badań i Leczenia Nowotworów Mieloproliferacyjnych z 2013 r. (IWG-MRT) oraz Europejskiej Sieci Kompetencji ds. Mastocytozy; zobacz poniżej wyjątek MCL.

   Zaawansowane SM obejmuje:

   ja. Agresywny SM (ASM)

   II. SM z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN), w którym AHN nie wymaga natychmiastowej terapii alternatywnej. Kwalifikujące się AHN obejmują: zespół mielodysplastyczny niskiego stopnia (MDS) z dużym obciążeniem SM, który wymaga leczenia tylko w przypadku SM, nowotwory mieloproliferacyjne (MPN), MDS/MPN, niesklasyfikowane MDS i HES/CEL.

   iii. MCL

   • Kwalifikują się pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym MCL bez stwierdzenia C.

   iv. Objawowy SSM

   • Z definicji pacjenci z SSM muszą mieć co najmniej 2 wyniki B i klinicznie istotne nasilenie objawów (np. uderzenia gorąca, biegunka itp.) pomimo maksymalnego leczenia zatwierdzonymi lekami do leczenia objawów mediatorów, takimi jak leki przeciwhistaminowe i kromoglikan sodowy.

   v. Pacjenci z hematologicznymi nowotworami złośliwymi charakteryzującymi się klonalną ekspansją eozynofili spowodowaną zmianami genomowymi KIT lub PDGFRA (np. HES lub CEL) kwalifikują się, jeśli nastąpiła u nich progresja lub nie tolerują leczenia imatynibem. Pacjenci z mutacjami de novo opornymi na imatynib, takimi jak między innymi KIT D816V lub PDGFRA D842V, kwalifikują się bez uprzedniej terapii imatynibem.

   c. Pacjenci z glejakiem złośliwym ze zmianami genomowymi potencjalnie nadającymi wrażliwość na DCC-2618, w tym między innymi amplifikacją i/lub mutacjami PDGFRA i/lub KIT.

   Inni pacjenci z guzami litymi, u których występują zmiany w genach kodujących kinazy, które są celem DCC-2618. To zawiera:

   • Czerniak
   • Pacjenci z mięsakami tkanek miękkich (w tym między innymi: złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych (MPNST), desmoplastyczne guzy drobnookrągłokomórkowe (DSRCT) i guzy guzowate włókniakomięsaka skóry (DFSP)
   • Inni pacjenci z guzami litymi (nie czerniak, nie STS; w szczególności rak zarodkowy, prącia i niedrobnokomórkowy rak płuc)
   • Kohorta z zaburzeniami czynności nerek
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Odpowiednia funkcja narządów i czynność szpiku kostnego.

Kryteria wykluczenia (faza eskalacji i ekspansji)

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Pacjenci z GIST typu dzikiego lub o nieznanym statusie KIT lub PDGFRA.

2. Pacjenci z SM lub innymi nowotworami hematologicznymi zostaną wykluczeni, jeśli spełnione są następujące warunki:

   1. Pacjenci z SM z neutropenią, której towarzyszy gorączka lub infekcja, lub trombocytopenią związaną z klinicznie istotnym krwawieniem.

      • Pacjenci z infekcją, która jest dobrze kontrolowana za pomocą antybiotyków, kwalifikują się, jeśli istnieje natychmiastowa potrzeba leczenia.

   2. Pacjenci z SM-AHN z rozpoznaniem:

   ja. SM z MDS, którzy wymagają leczenia z powodu MDS. II. Pacjenci wymagający natychmiastowego leczenia AHN.

   c. Pacjenci z białaczkami, z wyjątkiem MCL i CEL, u których doszło do progresji po leczeniu imatynibem.

   d. Pacjenci z eozynofilowym nowotworem mieloproliferacyjnym: Brak mutacji, która jest znanym celem DCC-2618.

3. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego naturalny przebieg lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności DCC-2618. Pacjenci otrzymujący adjuwantowe leczenie przeciwnowotworowe nie kwalifikują się, jeśli te leki są potencjalnie aktywne przeciwko GIST lub są wykluczone zgodnie z protokołem.
4. Choroby serca klasy III i IV według New York Heart Association, czynne niedokrwienie lub inne niekontrolowane choroby serca, takie jak dławica piersiowa, istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zastoinowa niewydolność serca.
5. Tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym ataki niedokrwienne) lub krwioplucie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
6. Zdarzenia zakrzepowe żylne (np. zakrzepica żył głębokich) lub tętnicze płucne (np. zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Kwalifikują się pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi żylnymi ≥3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku na stabilnej terapii przeciwzakrzepowej.
7. Wyjściowe wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość występowania w oparciu o wielokrotne wykazanie odstępu QT skorygowanego wzorem Fridericii (QTcF) >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet lub zespół skorygowanego długiego odstępu QT (QTc) w wywiadzie.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
9. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku; po dużych operacjach > 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku wszystkie rany chirurgiczne muszą być wygojone i wolne od infekcji lub pęknięć.
10. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby współistniejące.
11. Choroby, które mogą wpływać na wchłanianie doustne.
12. Znany ludzki wirus upośledzenia odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C tylko wtedy, gdy pacjent przyjmuje zgodnie z protokołem leki zabronione, aktywne zapalenie wątroby typu B lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.
13. Jeśli pacjentka, pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
14. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego produktu leczniczego. Wykluczeni są pacjenci z zespołem Stevensa-Johnsona w wywiadzie, przyjmujący wcześniej inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI).