A DCC-2618 biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai vizsgálata előrehaladott rosszindulatú daganatos betegeknél

Bevonási kritériumok (Eszkalációs és bővítési fázisok)

A betegeknek az alábbi kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:

1. Férfi vagy női betegek ≥18 éves kor felett.

2. A betegeknek szövettanilag igazolt szolid daganatokkal vagy hematológiai rosszindulatú daganatokkal kell rendelkezniük. A jogosult betegek a következők:

   1. A GIST-betegeknek KIT- és PDGFRA-mutációval kell rendelkezniük, és legalább 1 szisztémás rákellenes terápia során előrehaladottnak kell lenniük, vagy elviselhetetlennek kell lenniük.
   2. Az SM-ben szenvedő betegeknek előrehaladott SM-ről kell rendelkezniük az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016-os SM-kritériumainak megfelelően, és dokumentált KIT-mutáns betegséggel kell rendelkezniük. Az imatinib-érzékeny KIT-mutációban szenvedő betegeknek előrehaladottnak kell lenniük a tirozin-kináz-inhibitorral szemben, vagy nem tolerálták azt. Az előrehaladott SM-ben szenvedő betegeknek legalább 1 megfelelő C-leletet (szervi károsodást) kell bemutatniuk a 2013-as Nemzetközi Munkacsoport-Mieloproliferatív Neoplazmák Kutatási és Kezelési (IWG-MRT) és a Mastocytosis-konszenzusos válaszkritériumok Európai Kompetenciális Hálózatánként; lásd alább az MCL kivételt.

   Az Advanced SM a következőket tartalmazza:

   én. Agresszív SM (ASM)

   ii. SM társult hematológiai neoplazmával (SM-AHN), ahol az AHN nem igényel azonnali alternatív terápiát. Az alkalmas AHN-k közé tartoznak a következők: alacsony fokú mielodiszpláziás szindróma (MDS), magas SM-terheléssel, akik csak SM miatt igényelnek kezelést, mieloproliferatív neoplazmák (MPN), MDS/MPN, nem besorolható MDS és HES/CEL.

   iii. MCL

   • Azok a betegek, akik hisztopatológiailag igazolt MCL-ben szenvednek C-lelet nélkül, alkalmasak.

   iv. Tüneti SSM

   • A definíció szerint az SSM-betegeknek legalább 2 B-lelettel kell rendelkezniük, és klinikailag jelentős tünetterheléssel (pl. kipirulás, hasmenés stb.) kell rendelkezniük, annak ellenére, hogy maximálisan kezelik a mediátor tünetek kezelésére engedélyezett szerekkel, mint például az antihisztaminok és a kromolin-nátrium.

   v. A KIT vagy PDGFRA (pl. HES vagy CEL) genomiális elváltozásai által vezérelt eozinofilek klonális expanziójával járó hematológiai rosszindulatú daganatos betegek jogosultak, ha előrehaladtak az imatinib-terápia során, vagy nem tolerálják azt. A de novo imatinib-rezisztens mutációkkal rendelkező betegek, mint például a KIT D816V vagy a PDGFRA D842V, előzetes imatinib-terápia nélkül is alkalmasak.

   c. Malignus gliomában szenvedő betegek, akiknek genomiális elváltozásai vannak, amelyek potenciálisan DCC-2618-ra érzékenységet okoznak, beleértve, de nem kizárólagosan, a PDGFRA és/vagy KIT amplifikációját és/vagy mutációit.

   Egyéb szilárd daganatos betegek, akiknél a DCC-2618 célpontjainak számító kinázokat kódoló gének megváltoztak. Ebbe beletartozik:

   • Melanóma
   • Lágyszöveti szarkómás betegek (beleértve, de nem kizárólagosan: rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatok (MPNST), dezmoplasztikus kis kerek sejtes daganatok (DSRCT) és dermatofibrosarcoma protuberans daganatok (DFSP)
   • Egyéb szolid daganatos betegek (nem melanoma, nem STS; különösen csírasejtes, pénisz- és nem kissejtes tüdőkarcinóma)
   • Vesekárosodás kohorsz
3. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota (PS) ≤2.
4. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés.

Kizárási kritériumok (Eszkalációs és bővítési fázisok)

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegeket kizárják a vizsgálatból:

1. Vad típusú vagy ismeretlen KIT vagy PDGFRA státuszú GIST betegek.

2. Az SM-ben vagy más hematológiai rosszindulatú daganatban szenvedő betegek kizárásra kerülnek, ha a következők érvényesek:

   1. Lázzal vagy fertőzéssel kísért neutropeniában szenvedő SM-betegek, vagy klinikailag jelentős vérzéssel járó thrombocytopenia.

      • Az antibiotikumokkal jól kontrollált fertőzésben szenvedő betegek jogosultak a kezelésre, ha azonnali kezelésre van szükség.

   2. SM-AHN betegek, akiknél a következőket diagnosztizálták:

   én. SM MDS-sel, akiknek MDS-kezelésre van szükségük. ii. Azonnali kezelést igénylő betegek AHN miatt.

   c. Leukémiás betegek, az MCL és a CEL kivételével, akiknél az imatinib alkalmazása után progressziót szenvedtek.

   d. Eozinofil myeloproliferatív daganatos betegek: i. Hiányzik egy mutáció, amely a DCC-2618 ismert célpontja.

3. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat, amelynek természetes története vagy kezelése megzavarhatja a DCC-2618 biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését. Az adjuváns rákkezelésben részesülő betegek nem jogosultak, ha ezek a gyógyszerek potenciálisan aktívak a GIST ellen, vagy a protokoll szerint kizárják őket.
4. A New York Heart Association III. és IV. osztályú szívbetegsége, aktív ischaemia vagy bármely más kontrollálatlan szívbetegség, mint például angina pectoris, klinikailag jelentős, terápiát igénylő szívritmuszavar, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy pangásos szívelégtelenség.
5. Artériás trombotikus vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az ischaemiás rohamokat) vagy hemoptysis a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 6 hónapon belül.
6. Vénás trombózisos események (pl. mélyvénás trombózis) vagy pulmonalis artériás események (pl. tüdőembólia) a vizsgálati gyógyszer kezdete előtti 3 hónapon belül. A stabil antikoaguláns terápiában részesülő betegek vénás thromboticus eseményekben ≥ 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt jogosultak.
7. A frekvenciával korrigált QT-intervallum kiindulási megnyúlása a Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum ismételt kimutatása alapján (QTcF) >450 ms férfiaknál vagy >470 ms nőknél, vagy a kórtörténetben szereplő hosszú QT-intervallum korrigált (QTc) szindróma.
8. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
9. Nagy műtét a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül; a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt több mint 4 héttel végzett nagyobb műtétek után minden műtéti sebnek be kell gyógyulnia, és fertőzéstől vagy széthúzódástól mentesnek kell lennie.
10. Bármilyen más klinikailag jelentős kísérőbetegség.
11. Betegségek, amelyek befolyásolhatják a szájon át történő felszívódást.
12. Ismert humán immunhiány vírus vagy aktív hepatitis C fertőzés csak akkor, ha a beteg protokoll szerint tiltott gyógyszereket szed, aktív hepatitis B vagy aktív hepatitis C fertőzés.
13. Ha nő, a beteg terhes vagy szoptat.
14. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerkészítmény bármely összetevőjével szemben. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében Stevens-Johnson-szindróma szerepel, korábban tirozin-kináz-gátlót (TKI) kaptak, kizárták.