Une étude sur l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du DCC-2618 chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critères d'inclusion (phases d'escalade et d'expansion)

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour pouvoir s'inscrire à l'étude :

1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.

2. Les patients doivent avoir des tumeurs solides confirmées histologiquement ou des hémopathies malignes. Les patients éligibles sont les suivants :

   1. Les patients GIST doivent avoir une mutation KIT et PDGFRA et doivent avoir progressé ou avoir présenté une intolérance à au moins 1 ligne de traitement anticancéreux systémique.
   2. Les patients atteints de SM doivent avoir un diagnostic confirmé de SM avancé selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2016 pour le SM et doivent avoir une maladie mutante KIT documentée. Les patients présentant des mutations de KIT sensibles à l'imatinib doivent avoir progressé ou être intolérants à un inhibiteur de la tyrosine kinase. Les patients atteints de MS avancé doivent présenter au moins 1 résultat C éligible (lésion d'organe) selon les critères de réponse consensuels de 2013 du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs (IWG-MRT) et du Réseau européen de compétences sur la mastocytose ; veuillez voir ci-dessous pour l'exception MCL.

   Le SM avancé comprend :

   je. SM agressif (ASM)

   ii. MS avec néoplasme hématologique associé (SM-AHN), dans lequel l'AHN ne nécessite pas de traitement alternatif immédiat. Les AHN éligibles incluent : le syndrome myélodysplasique de bas grade (SMD) avec une charge élevée de SM qui nécessitent un traitement pour le SM uniquement, les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN), les MDS/MPN, les MDS inclassables et les HES/CEL.

   iii. MCL

   • Les patients avec un LCM confirmé par histopathologie sans résultat C sont éligibles.

   iv. SSM symptomatique

   • Par définition, les patients SSM doivent avoir au moins 2 résultats B et une charge de symptômes cliniquement significative (par exemple, bouffées vasomotrices, diarrhée, etc.) malgré un traitement maximal avec des agents approuvés pour traiter les symptômes médiateurs, tels que les antihistaminiques et le cromolyn sodique.

   v. Les patients atteints d'hémopathies malignes caractérisées par une expansion clonale des éosinophiles provoquée par des altérations génomiques de KIT ou de PDGFRA (par exemple, HES ou CEL) sont éligibles s'ils ont progressé ou s'ils sont intolérants au traitement par l'imatinib. Les patients présentant des mutations de novo résistantes à l'imatinib, telles que, mais sans s'y limiter, KIT D816V ou PDGFRA D842V, sont éligibles sans traitement préalable par l'imatinib.

   c. Patients atteints de gliome malin présentant des altérations génomiques conférant potentiellement une sensibilité au DCC-2618, y compris, mais sans s'y limiter, l'amplification et/ou les mutations de PDGFRA et/ou de KIT.

   Autres patients atteints de tumeurs solides présentant des altérations dans les gènes codant pour les kinases cibles du DCC-2618. Ceci comprend:

   • Mélanome
   • Patients atteints de sarcome des tissus mous (y compris, mais sans s'y limiter : les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST), les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes (DSRCT) et les tumeurs du dermatofibrosarcome protubérant (DFSP)
   • Autres patients atteints de tumeurs solides (non-mélanome, non-STS ; en particulier carcinome pulmonaire à cellules germinales, péniennes et non à petites cellules)
   • Cohorte d'insuffisance rénale
3. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Fonction adéquate des organes et fonction de la moelle osseuse.

Critères d'exclusion (phases d'escalade et d'expansion)

Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Patients GIST avec un statut KIT ou PDGFRA de type sauvage ou inconnu.

2. Les patients atteints de SM ou d'autres hémopathies malignes seront exclus si les conditions suivantes s'appliquent :

   1. Patients SM avec neutropénie accompagnée de fièvre ou d'infection, ou thrombocytopénie associée à une hémorragie cliniquement significative.

      • Les patients dont l'infection est bien maîtrisée par des antibiotiques sont éligibles s'il existe un besoin immédiat de traitement.

   2. Patients atteints de SM-AHN diagnostiqués avec :

   je. MS avec MDS qui nécessitent un traitement pour MDS. ii. Patients nécessitant un traitement immédiat pour l'AHN.

   c. Patients atteints de leucémies, à l'exception de MCL et CEL, qui ont progressé après l'imatinib.

   ré. Patients atteints d'un néoplasme myéloprolifératif éosinophile : i. Manquant d'une mutation qui est une cible connue de DCC-2618.

3. Malignité antérieure ou concomitante dont l'évolution naturelle ou le traitement peut interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du DCC-2618. Les patients recevant un traitement adjuvant contre le cancer ne sont pas éligibles si ces médicaments sont potentiellement actifs contre les GIST ou exclus par le protocole.
4. Maladie cardiaque de classe III et IV de la New York Heart Association, ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, une hypertension non contrôlée ou une insuffisance cardiaque congestive.
5. Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les attaques ischémiques) ou une hémoptysie dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.
6. Événements thrombotiques veineux (par exemple, thrombose veineuse profonde) ou événements artériels pulmonaires (par exemple, embolie pulmonaire) dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude. Les patients présentant des événements thrombotiques veineux ≥ 3 mois avant le début du médicament à l'étude sous traitement anticoagulant stable sont éligibles.
7. Allongement initial de l'intervalle QT à vitesse corrigée basé sur la démonstration répétée de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes ou antécédents de syndrome de l'intervalle QT long corrigé (QTc).
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude ; après des chirurgies majeures > 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude, toutes les plaies chirurgicales doivent être cicatrisées et exemptes d'infection ou de déhiscence.
10. Toute autre comorbidité cliniquement significative.
11. Maladies pouvant affecter l'absorption orale.
12. Virus de l'immunodéficience humaine connu ou infection à l'hépatite C active uniquement si le patient prend des médicaments interdits selon le protocole, une hépatite B active ou une infection à l'hépatite C active.
13. S'il s'agit d'une femme, la patiente est enceinte ou allaitante.
14. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants du produit médicamenteux expérimental. Les patients ayant des antécédents de syndrome de Stevens-Johnson sous traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) sont exclus.