En undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og PK af DCC-2618 hos patienter med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier (eskalerings- og udvidelsesfaser)

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til at tilmelde sig undersøgelsen:

1. Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år.

2. Patienter skal have histologisk bekræftede solide tumorer eller hæmatologiske maligniteter. Kvalificerede patienter omfatter følgende:

   1. GIST-patienter skal have en KIT- og PDGFRA-mutation og skal have udviklet sig på eller haft en intolerance over for mindst 1 linje af systemisk anticancerterapi.
   2. SM-patienter skal have en bekræftet diagnose af fremskreden SM i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier for SM og skal have dokumenteret KIT mutant sygdom. Patienter med imatinib-følsomme KIT-mutationer skal have udviklet sig på eller var intolerante over for en tyrosinkinasehæmmer. Patienter med fremskreden SM skal præsentere med mindst 1 kvalificeret C-finding (organskade) pr. 2013 International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis konsensusresponskriterier; se venligst nedenfor for MCL-undtagelse.

   Advanced SM inkluderer:

   jeg. Aggressiv SM (ASM)

   ii. SM med tilhørende hæmatologisk neoplasma (SM-AHN), hvor AHN ikke kræver øjeblikkelig alternativ terapi. AHN'er, der er kvalificerede, omfatter: lavgradigt myelodysplastisk syndrom (MDS) med en høj SM-byrde, som kun kræver behandling for SM, myeloproliferative neoplasmer (MPN), MDS/MPN, uklassificerbar MDS og HES/CEL.

   iii. MCL

   • Patienter med histopatologisk bekræftet MCL uden C-fund er kvalificerede.

   iv. Symptomatisk SSM

   • SSM-patienter skal pr. definition have mindst 2 B-fund og klinisk signifikant symptombyrde (f.eks. rødmen, diarré osv.) på trods af maksimal behandling med godkendte midler til behandling af mediatorsymptomer, såsom antihistaminer og cromolynnatrium.

   v. Patienter med hæmatologiske maligniteter med klonal ekspansion af eosinofiler drevet af genomiske ændringer af KIT eller PDGFRA (f.eks. HES eller CEL) er kvalificerede, hvis de er gået videre med eller er intolerante over for imatinib-behandling. Patienter med de novo imatinib-resistente mutationer, såsom, men ikke begrænset til, KIT D816V eller PDGFRA D842V, er kvalificerede uden forudgående imatinib-behandling.

   c. Maligne gliompatienter med genomiske ændringer, der potentielt giver følsomhed over for DCC-2618, herunder, men ikke begrænset til, amplifikation og/eller mutationer af PDGFRA og/eller KIT.

   Andre solide tumorpatienter, der har ændringer i gener, der koder for kinaser, der er mål for DCC-2618. Dette omfatter:

   • Melanom
   • Patienter med bløddelssarkom (herunder, men ikke begrænset til: maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST), desmoplastiske små rundcellede tumorer (DSRCT) og dermatofibrosarcoma protuberans tumorer (DFSP)
   • Andre solide tumorpatienter (ikke-melanom, ikke-STS; specifikt kimcelle-, penis- og ikke-småcellet lungekarcinom)
   • Kohorte med nedsat nyrefunktion
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på ≤2.
4. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvsfunktion.

Eksklusionskriterier (eskalerings- og udvidelsesfaser)

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. GIST-patienter med vildtype eller ukendt KIT- eller PDGFRA-status.

2. Patienter med SM eller andre hæmatologiske maligniteter vil blive udelukket, hvis følgende gør sig gældende:

   1. SM-patienter med neutropeni ledsaget af feber eller infektion, eller trombocytopeni forbundet med klinisk signifikant blødning.

      • Patienter med en infektion, der er godt kontrolleret med antibiotika, er berettigede, hvis der er et øjeblikkeligt behov for behandling.

   2. SM-AHN patienter diagnosticeret med:

   jeg. SM med MDS som kræver behandling for MDS. ii. Patienter, der kræver øjeblikkelig behandling for AHN.

   c. Patienter med leukæmier, med undtagelse af MCL og CEL, der har udviklet sig efter imatinib.

   d. Eosinofile myeloproliferative neoplasmapatienter: i. Mangler en mutation, der er et kendt mål for DCC-2618.

3. Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​DCC-2618. Patienter, der modtager adjuverende cancerbehandling, er ikke kvalificerede, hvis disse lægemidler er potentielt aktive mod GIST eller udelukket i henhold til protokol.
4. New York Heart Association klasse III og IV hjertesygdomme, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt.
5. Arterielle trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive iskæmiske anfald) eller hæmotyse inden for 6 måneder før start af studielægemidlet.
6. Venøse trombotiske hændelser (f.eks. dyb venetrombose) eller pulmonale arterielle hændelser (f.eks. lungeemboli) inden for 3 måneder før start af studielægemidlet. Patienter med venøse trombotiske hændelser ≥3 måneder før start af studielægemidlet på stabil antikoaguleringsterapi er kvalificerede.
7. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval baseret på gentagen demonstration af QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder eller historie med langt QT-intervalkorrigeret (QTc) syndrom.
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
9. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet; efter større operationer >4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, skal alle operationssår være helet og fri for infektion eller dehiscens.
10. Alle andre klinisk signifikante komorbiditeter.
11. Sygdomme, der kan påvirke oral absorption.
12. Kendt human immundefektvirus eller aktiv hepatitis C-infektion kun, hvis patienten tager ifølge protokol forbudte medicin, aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion.
13. Hvis hun er kvinde, er patienten gravid eller ammer.
14. Kendt allergi eller overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i forsøgslægemidlet. Patienter med Stevens-Johnsons syndrom i anamnesen på en tidligere tyrosinkinasehæmmer (TKI) er udelukket.