Een veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacokinetische studie van DCC-2618 bij patiënten met gevorderde maligniteiten

Opnamecriteria (escalatie- en uitbreidingsfasen)

Patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥18 jaar.

2. Patiënten moeten histologisch bevestigde solide tumoren of hematologische maligniteiten hebben. In aanmerking komende patiënten zijn onder meer:

   1. GIST-patiënten moeten een KIT- en PDGFRA-mutatie hebben en moeten progressie hebben gemaakt op of een intolerantie hebben gehad voor ten minste 1 lijn van systemische antikankertherapie.
   2. SM-patiënten moeten een bevestigde diagnose van geavanceerde SM hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor SM uit 2016 en moeten een gedocumenteerde KIT-mutantziekte hebben. Patiënten met imatinib-gevoelige KIT-mutaties moeten vergevorderd zijn met of intolerant zijn voor een tyrosinekinaseremmer. Patiënten met gevorderde SM moeten zich presenteren met ten minste 1 in aanmerking komende C-Finding (orgaanbeschadiging) per 2013 International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis consensus response criteria; zie hieronder voor de MCL-uitzondering.

   Geavanceerde SM omvat:

   i. Agressieve SM (ASM)

   ii. SM met geassocieerd hematologisch neoplasma (SM-AHN), waarbij de AHN geen onmiddellijke alternatieve therapie vereist. AHN's die in aanmerking komen, zijn onder meer: ​​laaggradig myelodysplastisch syndroom (MDS) met een hoge SM-last die alleen voor SM moet worden behandeld, myeloproliferatieve neoplasmata (MPN), MDS/MPN, niet-classificeerbare MDS en HES/CEL.

   iii. MCL

   • Patiënten met histopathologisch bevestigde MCL zonder C-bevinding komen in aanmerking.

   iv. Symptomatische SSM

   • Per definitie moeten SSM-patiënten ten minste 2 B-bevindingen hebben en klinisch significante symptoomlast (bijv. blozen, diarree, enz.) ondanks maximale behandeling met goedgekeurde middelen om mediatorsymptomen te behandelen, zoals antihistaminica en natriumcromolyn.

   v. Patiënten met hematologische maligniteiten met klonale expansie van eosinofielen veroorzaakt door genomische veranderingen van KIT of PDGFRA (bijv. HES of CEL) komen in aanmerking als ze progressie hebben gemaakt met of intolerant zijn voor imatinib-therapie. Patiënten met de novo imatinib-resistente mutaties, zoals maar niet beperkt tot KIT D816V of PDGFRA D842V, komen in aanmerking zonder voorafgaande behandeling met imatinib.

   c. Maligne glioompatiënten met genomische veranderingen die mogelijk gevoeligheid voor DCC-2618 veroorzaken, waaronder, maar niet beperkt tot, amplificatie en/of mutaties van PDGFRA en/of KIT.

   Andere solide tumorpatiënten met veranderingen in genen die coderen voor kinasen die doelwitten zijn van DCC-2618. Dit bevat:

   • Melanoma
   • Patiënten met wekedelensarcoom (inclusief maar niet beperkt tot: maligne perifere zenuwschedetumoren (MPNST), desmoplastische kleine rondceltumoren (DSRCT) en dermatofibrosarcoma protuberans tumoren (DFSP)
   • Andere solide tumorpatiënten (niet-melanoom, niet-STS; met name kiemcel-, penis- en niet-kleincellig longcarcinoom)
   • Cohort nierinsufficiëntie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van ≤2.
4. Adequate orgaanfunctie en beenmergfunctie.

Uitsluitingscriteria (escalatie- en uitbreidingsfasen)

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. GIST-patiënten met wildtype of onbekende KIT- of PDGFRA-status.

2. Patiënten met SM of andere hematologische maligniteiten worden uitgesloten als het volgende van toepassing is:

   1. SM-patiënten met neutropenie gepaard gaande met koorts of infectie, of trombocytopenie geassocieerd met klinisch significante bloedingen.

      • Patiënten met een infectie die goed onder controle is met antibiotica komen in aanmerking als er een directe noodzaak is voor behandeling.

   2. SM-AHN-patiënten met de diagnose:

   i. SM met MDS die behandeling voor MDS nodig hebben. ii. Patiënten die onmiddellijke behandeling voor AHN nodig hebben.

   c. Patiënten met leukemieën, met uitzondering van MCL en CEL, die zijn gevorderd na imatinib.

   d. Patiënten met eosinofiel myeloproliferatief neoplasma: i. Ontbreekt aan een mutatie die een bekend doelwit is van DCC-2618.

3. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten waarvan het natuurlijke verloop of de behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van DCC-2618 kunnen verstoren. Patiënten die adjuvante kankerbehandeling krijgen, komen niet in aanmerking als die medicijnen mogelijk werkzaam zijn tegen GIST of per protocol zijn uitgesloten.
4. Hartziekte klasse III en IV van de New York Heart Association, actieve ischemie of een andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen die therapie vereisen, ongecontroleerde hypertensie of congestief hartfalen.
5. Arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief ischemische aanvallen) of bloedspuwing binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Veneuze trombotische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose) of pulmonale arteriële voorvallen (bijv. longembolie) binnen de 3 maanden vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met veneuze trombotische voorvallen ≥3 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel op stabiele antistollingstherapie komen in aanmerking.
7. Baseline verlenging van het frequentie-gecorrigeerde QT-interval op basis van herhaalde demonstratie van QT-interval gecorrigeerd door Fridericia's formule (QTcF) >450 ms bij mannen of >470 ms bij vrouwen of voorgeschiedenis van lang QT-interval gecorrigeerd (QTc)-syndroom.
8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
9. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; na grote operaties >4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, moeten alle operatiewonden genezen zijn en vrij van infectie of dehiscentie.
10. Alle andere klinisch significante comorbiditeiten.
11. Ziekten die de orale absorptie kunnen beïnvloeden.
12. Bekend humaan immunodeficiëntievirus of actieve hepatitis C-infectie alleen als de patiënt volgens protocol verboden medicijnen, actieve hepatitis B of actieve hepatitis C-infectie gebruikt.
13. Als het een vrouw is, is de patiënt zwanger of geeft borstvoeding.
14. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met een voorgeschiedenis van het Stevens-Johnson-syndroom op een eerdere tyrosinekinaseremmer (TKI) zijn uitgesloten.