Um estudo de segurança, tolerabilidade e farmacocinética do DCC-2618 em pacientes com neoplasias avançadas

Critérios de Inclusão (Fases de Escalonamento e Expansão)

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para se inscrever no estudo:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade.

2. Os pacientes devem ter tumores sólidos confirmados histologicamente ou malignidades hematológicas. Os pacientes elegíveis incluem o seguinte:

   1. Os pacientes com GIST devem ter uma mutação KIT e PDGFRA e devem ter progredido ou ter intolerância a pelo menos 1 linha de terapia anticancerígena sistêmica.
   2. Os pacientes com SM devem ter um diagnóstico confirmado de SM avançado de acordo com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS) para SM e devem ter doença mutante KIT documentada. Os pacientes com mutações KIT sensíveis ao imatinibe devem ter progredido ou serem intolerantes a um inibidor de tirosina quinase. Pacientes com SM avançada devem apresentar pelo menos 1 achado C elegível (dano de órgão) de acordo com os critérios de resposta de consenso do Grupo de Trabalho Internacional de Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas (IWG-MRT) e Rede Europeia de Competência em Mastocitose de 2013; veja abaixo a exceção MCL.

   SM avançado inclui:

   eu. SM Agressivo (ASM)

   ii. SM com neoplasia hematológica associada (SM-AHN), em que o AHN não requer terapia alternativa imediata. Os AHNs elegíveis incluem: síndrome mielodisplásica (SMD) de baixo grau com uma alta carga de SM que requer tratamento apenas para SM, neoplasias mieloproliferativas (MPN), MDS/MPN, MDS não classificável e HES/CEL.

   iii. MCL

   • Pacientes com MCL confirmado histopatologicamente sem um achado C são elegíveis.

   4. SSM sintomático

   • Por definição, os pacientes com SSM devem ter pelo menos 2 achados B e carga de sintomas clinicamente significativa (por exemplo, rubor, diarreia, etc.) apesar do tratamento máximo com agentes aprovados para tratar sintomas mediadores, como anti-histamínicos e cromoglicato de sódio.

   v. Pacientes com malignidades hematológicas apresentando expansão clonal de eosinófilos impulsionados por alterações genômicas de KIT ou PDGFRA (por exemplo, HES ou CEL) são elegíveis se tiverem progredido ou forem intolerantes à terapia com imatinibe. Pacientes com mutações resistentes ao imatinibe de novo, como, entre outros, KIT D816V ou PDGFRA D842V, são elegíveis sem terapia prévia com imatinibe.

   c. Pacientes com glioma maligno com alterações genômicas potencialmente conferindo sensibilidade ao DCC-2618, incluindo, mas não limitado a, amplificação e/ou mutações de PDGFRA e/ou KIT.

   Outros pacientes com tumores sólidos que apresentam alterações nos genes que codificam quinases que são alvos do DCC-2618. Isso inclui:

   • Melanoma
   • Pacientes com sarcoma de tecidos moles (incluindo, entre outros: tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST), tumores desmoplásicos de pequenas células redondas (DSRCT) e tumores dermatofibrossarcoma protuberans (DFSP)
   • Outros pacientes com tumores sólidos (não melanoma, não STS; especificamente células germinativas, penianas e carcinoma pulmonar de células não pequenas)
   • Coorte de insuficiência renal
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
4. Função adequada dos órgãos e função da medula óssea.

Critérios de Exclusão (Escalonamento e Fases de Expansão)

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Pacientes com GIST com tipo selvagem ou status desconhecido de KIT ou PDGFRA.

2. Pacientes com SM ou outras malignidades hematológicas serão excluídos se o seguinte se aplicar:

   1. Pacientes com SM com neutropenia acompanhada de febre ou infecção, ou trombocitopenia associada a sangramento clinicamente significativo.

      • Pacientes com infecção bem controlada com antibióticos são elegíveis se houver necessidade imediata de tratamento.

   2. Pacientes com SM-AHN diagnosticados com:

   eu. SM com MDS que requerem tratamento para MDS. ii. Pacientes que necessitam de tratamento imediato para HAN.

   c. Pacientes com leucemias, com exceção de MCL e CEL, que progrediram após imatinibe.

   d. Pacientes com neoplasia mieloproliferativa eosinofílica: i. Falta uma mutação que é um alvo conhecido do DCC-2618.

3. Malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do DCC-2618. Os pacientes que recebem tratamento adjuvante contra o câncer não são elegíveis se esses medicamentos forem potencialmente ativos contra GIST ou excluídos pelo protocolo.
4. Doença cardíaca classe III e IV da New York Heart Association, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva.
5. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos) ou hemoptise dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo.
6. Eventos trombóticos venosos (por exemplo, trombose venosa profunda) ou eventos arteriais pulmonares (por exemplo, embolia pulmonar) nos 3 meses anteriores ao início do medicamento do estudo. Pacientes com eventos trombóticos venosos ≥3 meses antes do início do medicamento do estudo em terapia de anticoagulação estável são elegíveis.
7. Prolongamento basal do intervalo QT corrigido pela frequência com base na demonstração repetida do intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres ou história de síndrome de intervalo QT longo corrigido (QTc).
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
9. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo; após grandes cirurgias >4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, todas as feridas cirúrgicas devem estar cicatrizadas e livres de infecção ou deiscência.
10. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas.
11. Doenças que podem afetar a absorção oral.
12. Vírus da imunodeficiência humana conhecido ou infecção ativa por hepatite C apenas se o paciente estiver tomando medicamentos proibidos pelo protocolo, hepatite B ativa ou infecção ativa por hepatite C.
13. Se for do sexo feminino, a paciente está grávida ou amamentando.
14. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento sob investigação. Pacientes com história de síndrome de Stevens-Johnson em uso prévio de inibidor de tirosina quinase (TKI) são excluídos.