DCC-2618:n turvallisuus-, siedettävyys- ja PK-tutkimus potilailla, joilla on edennyt pahanlaatuisuus

Sisällyttämiskriteerit (eskalointi- ja laajennusvaiheet)

Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit voidakseen ilmoittautua tutkimukseen:

1. Mies- tai naispotilaat ≥18-vuotiaat.

2. Potilailla on oltava histologisesti vahvistettuja kiinteitä kasvaimia tai hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. Tukikelpoisia potilaita ovat seuraavat:

   1. GIST-potilailla on oltava KIT- ja PDGFRA-mutaatio ja vähintään 1 systeeminen syövänvastainen hoito on edennyt tai ollut sietämätön.
   2. SM-potilailla on oltava vahvistettu diagnoosi edenneestä SM:stä Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2016 SM-kriteerien mukaisesti ja heillä on oltava dokumentoitu KIT-mutanttisairaus. Potilailla, joilla on imatinibille herkkiä KIT-mutaatioita, on täytynyt olla edennyt tyrosiinikinaasi-inhibiittori tai he eivät sietäneet sitä. Potilaiden, joilla on pitkälle edennyt SM, on esitettävä vähintään yksi kelvollinen C-löydös (elinvaurio) 2013 International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis -konsensusvastekriteerit; katso alta MCL-poikkeus.

   Advanced SM sisältää:

   i. Aggressiivinen SM (ASM)

   ii. SM ja siihen liittyvä hematologinen kasvain (SM-AHN), jolloin AHN ei vaadi välitöntä vaihtoehtoista hoitoa. Sopivia AHN:itä ovat: matala-asteinen myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), jolla on korkea SM-taakka ja jotka tarvitsevat hoitoa vain SM:n vuoksi, myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN), MDS/MPN, luokittelematon MDS ja HES/CEL.

   iii. MCL

   • Potilaat, joilla on histopatologisesti vahvistettu MCL ilman C-löydöksiä, ovat kelvollisia.

   iv. Oireellinen SSM

   • Määritelmän mukaan SSM-potilailla on oltava vähintään 2 B-löydöksiä ja kliinisesti merkittävä oiremäärä (esim. punoitus, ripuli jne.) huolimatta maksimaalisesta hoidosta hyväksytyillä välittäjäoireiden hoitoon tarkoitetuilla aineilla, kuten antihistamiinit ja kromolyninatrium.

   v. Potilaat, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, joihin liittyy KIT:n tai PDGFRA:n genomimuutosten (esim. HES tai CEL) aiheuttamaa eosinofiilien kloonista laajenemista, ovat kelpoisia, jos he ovat edenneet imatinibihoidon aikana tai eivät siedä sitä. Potilaat, joilla on de novo imatinibiresistenttejä mutaatioita, kuten KIT D816V tai PDGFRA D842V, ovat kelvollisia ilman aikaisempaa imatinibihoitoa.

   c. Pahanlaatuiset glioomapotilaat, joilla on genomisia muutoksia, jotka mahdollisesti aiheuttavat herkkyyttä DCC-2618:lle, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, PDGFRA:n ja/tai KIT:n monistaminen ja/tai mutaatiot.

   Muut kiinteitä kasvainpotilaita, joilla on muutoksia geeneissä, jotka koodaavat kinaaseja, jotka ovat DCC-2618:n kohteita. Tämä sisältää:

   • Melanooma
   • Pehmytkudossarkoomapotilaat (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: pahanlaatuiset ääreishermotuppikasvaimet (MPNST), desmoplastiset pienten pyöreiden solujen kasvaimet (DSRCT) ja dermatofibrosarcoma protuberans -kasvaimet (DFSP)
   • Muut kiinteät kasvainpotilaat (ei-melanooma, ei-STS; erityisesti sukusolu-, penis- ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä)
   • Munuaisten vajaatoiminnan kohortti
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤2.
4. Riittävä elinten toiminta ja luuytimen toiminta.

Poissulkemiskriteerit (eskalaatio- ja laajennusvaiheet)

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. GIST-potilaat, joilla on villityypin tai tuntematon KIT- tai PDGFRA-status.

2. Potilaat, joilla on SM tai muita hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, suljetaan pois, jos seuraavat:

   1. SM-potilaat, joilla on neutropenia, johon liittyy kuumetta tai infektio, tai trombosytopenia, johon liittyy kliinisesti merkittävää verenvuotoa.

      • Potilaat, joiden infektio on hyvin hallinnassa antibiooteilla, ovat kelvollisia, jos he tarvitsevat välitöntä hoitoa.

   2. SM-AHN-potilaat, joilla on diagnosoitu:

   i. SM, jolla on MDS ja jotka tarvitsevat hoitoa MDS:ään. ii. Potilaat, jotka tarvitsevat välitöntä hoitoa AHN:n vuoksi.

   c. Potilaat, joilla on leukemia, paitsi MCL ja CEL, jotka ovat edenneet imatinibin jälkeen.

   d. Eosinofiiliset myeloproliferatiiviset kasvainpotilaat: i. Puuttuu mutaatio, joka on DCC-2618:n tunnettu kohde.

3. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus, jonka luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä DCC-2618:n turvallisuuden tai tehon arviointia. Potilaat, jotka saavat adjuvanttisyöpähoitoa, eivät ole kelvollisia, jos kyseiset lääkkeet ovat mahdollisesti aktiivisia GIST:tä vastaan ​​tai ne on suljettu pois protokollan mukaan.
4. New York Heart Associationin luokan III ja IV sydänsairaus, aktiivinen iskemia tai mikä tahansa muu hallitsematon sydänsairaus, kuten angina pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa, hallitsematon verenpainetauti tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
5. Valtimotromboottiset tai emboliset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö (mukaan lukien iskeemiset kohtaukset) tai hemoptysis 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
6. Laskimotromboottiset tapahtumat (esim. syvä laskimotukos) tai keuhkovaltimotapahtumat (esim. keuhkoembolia) 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Potilaat, joilla on laskimotromboottisia tapahtumia ≥ 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, voivat saada stabiilia antikoagulaatiohoitoa.
7. Nopeudella korjatun QT-ajan lähtötilanteen pidentyminen perustuu Friderician kaavalla korjatun QT-ajan toistuvaan osoittamiseen (QTcF) >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla tai pitkä QT-aikakorjattu (QTc) -oireyhtymä.
8. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)
9. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta; suurten leikkausten jälkeen > 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, kaikkien leikkaushaavojen on oltava parantuneet ja vapaita infektioista tai irtoamisesta.
10. Kaikki muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet.
11. Sairaudet, jotka voivat vaikuttaa suun kautta tapahtuvaan imeytymiseen.
12. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus tai aktiivinen hepatiitti C -infektio vain, jos potilas käyttää protokollan mukaan kiellettyjä lääkkeitä, aktiivinen hepatiitti B tai aktiivinen hepatiitti C -infektio.
13. Jos potilas on nainen, potilas on raskaana tai imettää.
14. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle. Potilaat, joilla on aiemmin ollut Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja jotka ovat saaneet aiempaa tyrosiinikinaasi-inhibiittoria (TKI), suljetaan pois.