Eine Sicherheits-, Verträglichkeits- und PK-Studie von DCC-2618 bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien (Eskalations- und Expansionsphase)

Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.

2. Die Patienten müssen histologisch bestätigte solide Tumoren oder hämatologische Malignome haben. Zu den berechtigten Patienten gehören die folgenden:

   1. GIST-Patienten müssen eine KIT- und PDGFRA-Mutation aufweisen und müssen eine Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer systemischen Krebstherapielinie aufweisen.
   2. SM-Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem SM gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für SM von 2016 haben und eine KIT-Mutantenerkrankung dokumentiert haben. Patienten mit Imatinib-sensitiven KIT-Mutationen müssen unter einer Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Hemmer fortgeschritten oder intolerant gewesen sein. Patienten mit fortgeschrittenem SM müssen mindestens 1 in Frage kommenden C-Befund (Organschaden) gemäß den Konsens-Ansprechkriterien der International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis 2013 vorlegen; siehe unten für die MCL-Ausnahme.

   Advanced SM beinhaltet:

   ich. Aggressives SM (ASM)

   ii. SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), wobei die AHN keine sofortige alternative Therapie erfordert. Zu den förderfähigen AHNs gehören: niedriggradiges myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit hoher SM-Belastung, die nur wegen SM behandelt werden müssen, myeloproliferative Neoplasien (MPN), MDS/MPN, nicht klassifizierbare MDS und HES/CEL.

   iii. MCL

   • Patienten mit histopathologisch bestätigtem MCL ohne C-Befund sind geeignet.

   iv. Symptomatischer SSM

   • Per Definition müssen SSM-Patienten mindestens 2 B-Befunde und eine klinisch signifikante Symptombelastung (z. B. Hitzewallungen, Durchfall usw.) trotz maximaler Behandlung mit zugelassenen Mitteln zur Behandlung von Mediatorsymptomen wie Antihistaminika und Cromolyn-Natrium haben.

   v. Patienten mit hämatologischen Malignomen mit klonaler Expansion von Eosinophilen, die durch genomische Veränderungen von KIT oder PDGFRA (z. B. HES oder CEL) verursacht werden, sind geeignet, wenn sie unter einer Imatinib-Therapie Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen. Patienten mit de novo Imatinib-resistenten Mutationen, wie z. B. KIT D816V oder PDGFRA D842V, sind ohne vorherige Imatinib-Therapie geeignet.

   c. Patienten mit malignem Gliom mit genomischen Veränderungen, die möglicherweise eine Empfindlichkeit gegenüber DCC-2618 verleihen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Amplifikation und/oder Mutationen von PDGFRA und/oder KIT.

   Andere Patienten mit soliden Tumoren, die Veränderungen in Genen aufweisen, die Kinasen codieren, die Ziele von DCC-2618 sind. Das beinhaltet:

   • Melanom
   • Weichteilsarkom-Patienten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST), desmoplastische kleine rundzellige Tumoren (DSRCT) und Dermatofibrosarcoma protuberans-Tumoren (DFSP)
   • Andere Patienten mit soliden Tumoren (Nicht-Melanom, Nicht-STS; insbesondere Keimzell-, Penis- und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)
   • Kohorte mit eingeschränkter Nierenfunktion
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.
4. Ausreichende Organfunktion und Knochenmarkfunktion.

Ausschlusskriterien (Eskalations- und Expansionsphase)

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. GIST-Patienten mit Wildtyp oder unbekanntem KIT- oder PDGFRA-Status.

2. Patienten mit SM oder anderen hämatologischen Malignomen werden ausgeschlossen, wenn Folgendes zutrifft:

   1. SM-Patienten mit Neutropenie, begleitet von Fieber oder Infektion, oder Thrombozytopenie, verbunden mit klinisch signifikanten Blutungen.

      • Patienten mit einer gut mit Antibiotika kontrollierten Infektion kommen infrage, wenn ein unmittelbarer Behandlungsbedarf besteht.

   2. SM-AHN-Patienten mit Diagnose:

   ich. SM mit MDS, die eine Behandlung wegen MDS benötigen. ii. Patienten, die eine sofortige Behandlung wegen AHN benötigen.

   c. Patienten mit Leukämien, mit Ausnahme von MCL und CEL, die nach Imatinib fortgeschritten sind.

   d. Patienten mit eosinophilen myeloproliferativen Neoplasmen: i. Fehlende Mutation, die ein bekanntes Ziel von DCC-2618 ist.

3. Frühere oder gleichzeitige Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung von DCC-2618 beeinträchtigen könnte. Patienten, die eine adjuvante Krebsbehandlung erhalten, sind nicht geeignet, wenn diese Medikamente möglicherweise gegen GIST wirksam sind oder gemäß Protokoll ausgeschlossen wurden.
4. Herzerkrankungen der Klassen III und IV der New York Heart Association, aktive Ischämie oder andere unkontrollierte Herzerkrankungen wie Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern, unkontrollierter Bluthochdruck oder dekompensierte Herzinsuffizienz.
5. Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich ischämischer Attacken) oder Hämoptyse innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
6. Venöse thrombotische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose) oder pulmonalarterielle Ereignisse (z. B. Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Patienten mit venösen thrombotischen Ereignissen ≥ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation unter stabiler Antikoagulationstherapie sind teilnahmeberechtigt.
7. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls basierend auf dem wiederholten Nachweis eines durch die Fridericia-Formel (QTcF) korrigierten QT-Intervalls > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen oder eines in der Vorgeschichte aufgetretenen Long-QT-Intervall-korrigierten (QTc) Syndroms.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
9. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments; Nach größeren Operationen > 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments müssen alle Operationswunden verheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein.
10. Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten.
11. Krankheiten, die die orale Aufnahme beeinträchtigen könnten.
12. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus oder aktive Hepatitis-C-Infektion nur, wenn der Patient laut Protokoll verbotene Medikamente, aktive Hepatitis-B- oder aktive Hepatitis-C-Infektion einnimmt.
13. Bei Frauen ist die Patientin schwanger oder stillt.
14. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats. Patienten mit Stevens-Johnson-Syndrom in der Vorgeschichte unter vorheriger Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) sind ausgeschlossen.