Studie bezpečnosti, snášenlivosti a PK DCC-2618 u pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria zahrnutí (fáze eskalace a expanze)

Aby se pacienti mohli zapsat do studie, musí splňovat následující kritéria:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

2. Pacienti musí mít histologicky potvrzené solidní nádory nebo hematologické malignity. Mezi způsobilé pacienty patří:

   1. Pacienti s GIST musí mít mutaci KIT a PDGFRA a musí progredovat nebo mít nesnášenlivost alespoň 1 linie systémové protinádorové terapie.
   2. Pacienti s SM musí mít potvrzenou diagnózu pokročilého SM podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016 pro SM a musí mít zdokumentované onemocnění mutanty KIT. Pacienti s mutacemi KIT citlivými na imatinib museli progredovat na inhibitor tyrozinkinázy nebo byli nesnášenliví. Pacienti s pokročilou SM musí mít alespoň 1 způsobilý nález C (poškození orgánu) na rok 2013 Mezinárodní pracovní skupina pro výzkum a léčbu myeloproliferativních novotvarů (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis consensus response kritéria; výjimku MCL naleznete níže.

   Advanced SM zahrnuje:

   i. Agresivní SM (ASM)

   ii. SM s přidruženým hematologickým novotvarem (SM-AHN), kde AHN nevyžaduje okamžitou alternativní terapii. AHN, které jsou způsobilé, zahrnují: myelodysplastický syndrom nízkého stupně (MDS) s vysokou zátěží SM, kteří vyžadují léčbu pouze pro SM, myeloproliferativní novotvary (MPN), MDS/MPN, neklasifikovatelné MDS a HES/CEL.

   iii. MCL

   • Vhodné jsou pacienti s histopatologicky potvrzeným MCL bez C-nálezu.

   iv. Symptomatický SSM

   • Podle definice musí mít pacienti se SSM alespoň 2 nálezy B a klinicky významnou zátěž symptomů (např. návaly horka, průjem atd.) i přes maximální léčbu schválenými přípravky k léčbě mediátorových symptomů, jako jsou antihistaminika a kromolyn sodný.

   v. Pacienti s hematologickými malignitami s klonální expanzí eozinofilů způsobenou genomickými změnami KIT nebo PDGFRA (např. HES nebo CEL) jsou vhodní, pokud progredovali nebo netolerují léčbu imatinibem. Pacienti s de novo mutacemi rezistentními na imatinib, jako jsou, ale bez omezení, KIT D816V nebo PDGFRA D842V, jsou způsobilí bez předchozí léčby imatinibem.

   C. Pacienti s maligním gliomem s genomovými alteracemi, které potenciálně udělují citlivost na DCC-2618, včetně, ale bez omezení, amplifikace a/nebo mutací PDGFRA a/nebo KIT.

   Jiní pacienti se solidním nádorem, kteří mají změny v genech kódujících kinázy, které jsou cíli DCC-2618. To zahrnuje:

   • melanom
   • Pacienti se sarkomem měkkých tkání (včetně, ale bez omezení na: maligní tumory pochvy periferního nervu (MPNST), desmoplastické tumory z malých kulatých buněk (DSRCT) a tumory dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   • Ostatní pacienti se solidními nádory (nemelanomové, non-STS; konkrétně germinální, penilní a nemalobuněčný karcinom plic)
   • Kohorta s poruchou funkce ledvin
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně.

Kritéria vyloučení (fáze eskalace a rozšíření)

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Pacienti s GIST s divokým typem nebo neznámým stavem KIT nebo PDGFRA.

2. Pacienti s SM nebo jinými hematologickými malignitami budou vyloučeni, pokud platí následující:

   1. SM pacienti s neutropenií doprovázenou horečkou nebo infekcí nebo trombocytopenií spojenou s klinicky významným krvácením.

      • Pacienti s infekcí, která je dobře kontrolována antibiotiky, jsou způsobilí, pokud je okamžitá potřeba léčby.

   2. Pacienti s SM-AHN s diagnózou:

   i. SM s MDS, kteří vyžadují léčbu MDS. ii. Pacienti vyžadující okamžitou léčbu AHN.

   C. Pacienti s leukémií, s výjimkou MCL a CEL, která po imatinibu progredovala.

   d. Pacienti s eozinofilním myeloproliferativním novotvarem: i. Chybí mutace, která je známým cílem DCC-2618.

3. Předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená historie nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti DCC-2618. Pacienti podstupující adjuvantní léčbu rakoviny nejsou způsobilí, pokud jsou tyto léky potenciálně účinné proti GIST nebo jsou vyloučeny podle protokolu.
4. Srdeční onemocnění třídy III a IV podle New York Heart Association, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze nebo městnavé srdeční selhání.
5. Arteriální trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně ischemických ataků) nebo hemoptýza během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem.
6. Venózní trombotické příhody (např. hluboká žilní trombóza) nebo pulmonální arteriální příhody (např. plicní embolie) během 3 měsíců před zahájením studie léku. Vhodné jsou pacienti s žilními trombotickými příhodami ≥ 3 měsíce před zahájením studovaného léku na stabilní antikoagulační léčbě.
7. Základní prodloužení intervalu QT s korekcí rychlosti na základě opakovaného průkazu intervalu QT korigovaného Fridericiovým vzorcem (QTcF) >450 ms u mužů nebo >470 ms u žen nebo anamnéza syndromu korigovaného dlouhého QT intervalu (QTc).
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF)
9. velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku; po velkých chirurgických zákrocích > 4 týdny před první dávkou studovaného léku musí být všechny chirurgické rány zhojeny a bez infekce nebo dehiscence.
10. Jakékoli další klinicky významné komorbidity.
11. Nemoci, které by mohly ovlivnit orální absorpci.
12. Známý virus lidské imunodeficience nebo aktivní infekce hepatitidy C pouze v případě, že pacient užívá protokolem zakázané léky, aktivní hepatitidu B nebo aktivní infekci hepatitidy C.
13. Pokud je žena, pacientka je těhotná nebo kojící.
14. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného léčivého přípravku. Pacienti s anamnézou Stevens-Johnsonova syndromu na předchozím inhibitoru tyrozinkinázy (TKI) jsou vyloučeni.