Uno studio sulla sicurezza, tollerabilità e PK di DCC-2618 in pazienti con tumori maligni avanzati

Criteri di inclusione (fasi di escalation ed espansione)

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.

2. I pazienti devono avere tumori solidi istologicamente confermati o neoplasie ematologiche. I pazienti idonei includono quanto segue:

   1. I pazienti con GIST devono avere una mutazione KIT e PDGFRA e devono essere progrediti o avere un'intollerabilità ad almeno 1 linea di terapia antitumorale sistemica.
   2. I pazienti affetti da SM devono avere una diagnosi confermata di SM avanzata secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2016 per la SM e devono avere una malattia mutante KIT documentata. I pazienti con mutazioni KIT sensibili a imatinib devono essere progrediti o essere intolleranti a un inibitore della tirosin-chinasi. I pazienti con SM avanzata devono presentare almeno 1 C-Finding ammissibile (danno d'organo) per 2013 International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis consenso criteri di risposta; vedere sotto per l'eccezione MCL.

   La SM avanzata include:

   io. Aggressivo SM (ASM)

   ii. SM con neoplasia ematologica associata (SM-AHN), in cui l'AHN non richiede una terapia alternativa immediata. Gli AHN ammissibili includono: sindrome mielodisplastica di basso grado (MDS) con un elevato carico di SM che richiedono un trattamento solo per SM, neoplasie mieloproliferative (MPN), MDS/MPN, MDS non classificabili e HES/LEC.

   iii. MCL

   • I pazienti con MCL confermato istopatologicamente senza riscontro di C sono idonei.

   iv. SSM sintomatico

   • Per definizione, i pazienti SSM devono avere almeno 2 reperti B e un carico sintomatologico clinicamente significativo (es. vampate di calore, diarrea, ecc.) nonostante il massimo trattamento con agenti approvati per il trattamento dei sintomi mediatori, come antistaminici e sodio cromoglicato.

   v. I pazienti con neoplasie ematologiche caratterizzate da espansione clonale degli eosinofili guidata da alterazioni genomiche di KIT o PDGFRA (ad es. HES o CEL) sono idonei se sono progrediti o sono intolleranti alla terapia con imatinib. I pazienti con mutazioni de novo resistenti a imatinib, come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, KIT D816V o PDGFRA D842V, sono idonei senza una precedente terapia con imatinib.

   c. Pazienti con glioma maligno con alterazioni genomiche che potenzialmente conferiscono sensibilità a DCC-2618 incluse, ma non limitate a, amplificazione e/o mutazioni di PDGFRA e/o KIT.

   Altri pazienti con tumore solido che presentano alterazioni nei geni che codificano le chinasi che sono bersagli di DCC-2618. Ciò comprende:

   • Melanoma
   • Pazienti con sarcoma dei tessuti molli (inclusi ma non limitati a: tumori maligni della guaina dei nervi periferici (MPNST), tumori desmoplastici a piccole cellule rotonde (DSRCT) e tumori del dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
   • Altri pazienti con tumore solido (non melanoma, non STS; in particolare carcinoma polmonare a cellule germinali, del pene e non a piccole cellule)
   • Coorte con compromissione renale
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤2.
4. Adeguata funzionalità degli organi e funzionalità del midollo osseo.

Criteri di esclusione (fasi di escalation ed espansione)

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Pazienti GIST con stato di tipo selvaggio o KIT o PDGFRA sconosciuto.

2. I pazienti con SM o altre neoplasie ematologiche saranno esclusi se si applicano le seguenti condizioni:

   1. Pazienti SM con neutropenia accompagnata da febbre o infezione, o trombocitopenia associata a sanguinamento clinicamente significativo.

      • I pazienti con un'infezione ben controllata con antibiotici sono idonei se c'è un'immediata necessità di trattamento.

   2. Pazienti SM-AHN con diagnosi di:

   io. SM con MDS che richiedono un trattamento per MDS. ii. Pazienti che richiedono un trattamento immediato per AHN.

   c. Pazienti con leucemie, ad eccezione di MCL e CEL, che sono progredite dopo imatinib.

   d. Pazienti con neoplasia mieloproliferativa eosinofila: i. Mancanza di una mutazione che è un bersaglio noto di DCC-2618.

3. Tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento può potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia di DCC-2618. I pazienti che ricevono un trattamento adiuvante per il cancro non sono idonei se tali farmaci sono potenzialmente attivi contro i GIST o esclusi dal protocollo.
4. Cardiopatia di classe III e IV della New York Heart Association, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca incontrollata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda terapia, ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia.
5. - Eventi trombotici arteriosi o embolici come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici) o emottisi entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
6. Eventi trombotici venosi (ad esempio, trombosi venosa profonda) o eventi arteriosi polmonari (ad esempio, embolia polmonare) entro i 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio. Sono ammissibili i pazienti con eventi trombotici venosi ≥3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio in terapia anticoagulante stabile.
7. Prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in base alla ripetuta dimostrazione dell'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >450 ms nei maschi o >470 ms nelle femmine o storia di sindrome dell'intervallo QT lungo corretto (QTc).
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
9. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio; a seguito di interventi chirurgici importanti >4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite e prive di infezione o deiscenza.
10. Qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa.
11. Malattie che potrebbero influenzare l'assorbimento orale.
12. Virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione da epatite C attiva solo se il paziente sta assumendo farmaci proibiti per protocollo, epatite B attiva o infezione da epatite C attiva.
13. Se femmina, il paziente è in gravidanza o in allattamento.
14. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco sperimentale. Sono esclusi i pazienti con storia di sindrome di Stevens-Johnson trattati con un precedente inibitore della tirosin-chinasi (TKI).