En sikkerhet, tolerabilitet og PK-studie av DCC-2618 hos pasienter med avanserte maligniteter

Inkluderingskriterier (eskalerings- og utvidelsesfaser)

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å være kvalifisert til å delta i studien:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år.

2. Pasienter må ha histologisk bekreftede solide svulster eller hematologiske maligniteter. Kvalifiserte pasienter inkluderer følgende:

   1. GIST-pasienter må ha en KIT- og PDGFRA-mutasjon og må ha progrediert med eller hatt en intoleranse mot minst 1 linje med systemisk antikreftbehandling.
   2. SM-pasienter må ha en bekreftet diagnose avansert SM i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier for SM og må ha dokumentert KIT mutant sykdom. Pasienter med imatinib-sensitive KIT-mutasjoner må ha utviklet seg på eller vært intolerante overfor en tyrosinkinasehemmer. Pasienter med avansert SM må presentere med minst 1 kvalifisert C-Finding (organskade) per 2013 International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis konsensusresponskriterier; Vennligst se nedenfor for MCL-unntak.

   Advanced SM inkluderer:

   Jeg. Aggressiv SM (ASM)

   ii. SM med tilhørende hematologisk neoplasma (SM-AHN), der AHN ikke krever umiddelbar alternativ terapi. AHN som er kvalifisert inkluderer: lavgradig myelodysplastisk syndrom (MDS) med høy SM-byrde som krever behandling kun for SM, myeloproliferative neoplasmer (MPN), MDS/MPN, uklassifiserbar MDS og HES/CEL.

   iii. MCL

   • Pasienter med histopatologisk bekreftet MCL uten C-funn er kvalifisert.

   iv. Symptomatisk SSM

   • Per definisjon må SSM-pasienter ha minst 2 B-funn, og klinisk signifikant symptombyrde (f.eks. rødme, diaré, etc.) til tross for maksimal behandling med godkjente midler for å behandle mediatorsymptomer, som antihistaminer og kromolynnatrium.

   v. Pasienter med hematologiske maligniteter med klonal ekspansjon av eosinofiler drevet av genomiske endringer av KIT eller PDGFRA (f.eks. HES eller CEL) er kvalifisert hvis de har utviklet seg med eller er intolerante overfor imatinibbehandling. Pasienter med de novo imatinib-resistente mutasjoner, slik som, men ikke begrenset til, KIT D816V eller PDGFRA D842V, er kvalifisert uten tidligere imatinib-behandling.

   c. Ondartede gliompasienter med genomiske endringer som potensielt kan gi følsomhet for DCC-2618 inkludert, men ikke begrenset til, amplifikasjon og/eller mutasjoner av PDGFRA og/eller KIT.

   Andre solide tumorpasienter som har endringer i gener som koder for kinaser som er mål for DCC-2618. Dette inkluderer:

   • Melanom
   • Bløtvevssarkompasienter (inkludert, men ikke begrenset til: ondartede svulster i perifer nerveskjede (MPNST), desmoplastiske små rundcellede svulster (DSRCT) og dermatofibrosarcoma protuberans tumorer (DFSP)
   • Andre pasienter med solide svulster (ikke-melanom, ikke-STS; spesielt kimcelle-, penis- og ikke-småcellet lungekarsinom)
   • Kohort med nedsatt nyrefunksjon
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på ≤2.
4. Tilstrekkelig organfunksjon og benmargsfunksjon.

Ekskluderingskriterier (eskalerings- og utvidelsesfaser)

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. GIST-pasienter med villtype eller ukjent KIT- eller PDGFRA-status.

2. Pasienter med SM eller andre hematologiske maligniteter vil bli ekskludert dersom følgende gjelder:

   1. SM-pasienter med nøytropeni ledsaget av feber eller infeksjon, eller trombocytopeni assosiert med klinisk signifikant blødning.

      • Pasienter med en infeksjon som er godt kontrollert med antibiotika er kvalifisert dersom det er et umiddelbart behov for behandling.

   2. SM-AHN-pasienter diagnostisert med:

   Jeg. SM med MDS som krever behandling for MDS. ii. Pasienter som trenger umiddelbar behandling for AHN.

   c. Pasienter med leukemier, med unntak av MCL og CEL, som har utviklet seg etter imatinib.

   d. Eosinofile myeloproliferative neoplasmapasienter: i. Mangler en mutasjon som er et kjent mål for DCC-2618.

3. Tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av DCC-2618. Pasienter som mottar adjuvant kreftbehandling er ikke kvalifisert hvis disse medisinene er potensielt aktive mot GIST eller ekskludert i henhold til protokollen.
4. New York Heart Association klasse III og IV hjertesykdom, aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi som krever behandling, ukontrollert hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt.
5. Arterielle trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert iskemiske angrep) eller hemoptyse innen 6 måneder før start av studiemedikamentet.
6. Venøse trombotiske hendelser (f.eks. dyp venetrombose) eller lungearterielle hendelser (f.eks. lungeemboli) innen 3 måneder før start av studiemedikamentet. Pasienter med venøse trombotiske hendelser ≥3 måneder før start av studiemedikament på stabil antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert.
7. Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet basert på gjentatt demonstrasjon av QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF) >450 ms hos menn eller >470 ms hos kvinner eller historie med langt QT-intervallkorrigert (QTc) syndrom.
8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
9. Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet; etter større operasjoner >4 uker før den første dosen av studiemedikamentet, må alle operasjonssår være leget og fri for infeksjon eller dehiscens.
10. Eventuelle andre klinisk signifikante komorbiditeter.
11. Sykdommer som kan påvirke oral absorpsjon.
12. Kjent humant immunsviktvirus eller aktiv hepatitt C-infeksjon bare hvis pasienten tar forbudte medisiner i henhold til protokollen, aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
13. Hvis kvinnen er kvinne, er pasienten gravid eller ammer.
14. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesmiddelet. Pasienter med Stevens-Johnsons syndrom i anamnesen på en tidligere tyrosinkinasehemmer (TKI) er ekskludert.