Фаза Ib испытания поливалентной аутофагосомной вакцины с агонистом GITR или без него, с иммунотерапией анти-PD-1 при HNSCC

Критерии включения:

• Пациенты с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (Приложение C)
• Возраст 18 лет и старше.
• Лабораторные значения:
• лейкоциты ≥2000/мкл
• Hgb >8,0 г/дл (для достижения этого уровня пациенту может быть проведено переливание)
• Тромбоциты >75 000 клеток/мм3
• Клиренс креатинина сыворотки ≥ 50 мл/мин, измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта (C-G)
• Отрицательный bHCG (моча/сыворотка) Только женщины детородного возраста
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × верхний предел лабораторной нормы (ВГН) ИЛИ ≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень
• Щелочная фосфатаза ≤2,5 × ВГН ИЛИ ≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень
• Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН. Если общий билирубин > 1,5, конъюгированный билирубин должен быть ≤ ВГН (конъюгированный билирубин необходимо проверять только в том случае, если общий билирубин превышает ВГН). Если нет установленной ВГН, то конъюгированный билирубин должен составлять <40% от общего билирубина.
• Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc, суммарные) имеют право на участие, только если ДНК ВГВ не обнаруживается с помощью количественной ПЦР.
• Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если РНК ВГС не обнаруживается с помощью количественной ПЦР.
• Пациенты с положительным результатом на антитела к ВИЧ 1/2 имеют право на участие, если АРВ-терапия соответствует документально подтвержденному стабильному уровню лимфоцитов CD4 > 300 в течение как минимум 6 месяцев и неопределяемой вирусной нагрузке.
• Возможность дать информированное согласие и соблюдать протокол.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке/моче менее чем за 5 дней до начала исследования.
• Мужчины и женщины детородного возраста должны принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности во время лечения и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата (см. Приложение А).

Критерий исключения:

• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
• Получение любой исследуемой противоопухолевой терапии в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая одновременная химиотерапия, исследуемый агент, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
• Допустимо местное лечение изолированных поражений с паллиативной целью (например, местное хирургическое вмешательство или лучевая терапия), за исключением целевых поражений. Паллиативную лучевую терапию нельзя проводить менее чем за 1 неделю до первой дозы исследуемого препарата.
• Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия в области грудной клетки > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого лечения. Примечание. Участники должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, им не требуются кортикостероиды для этой цели, и у них не должно быть радиационного пневмонита.
• Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
• История трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, по мнению исследователя, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких или наличие в анамнезе серьезных хронических желудочно-кишечных заболеваний, связанных с диареей. , активный неинфекционный пневмонит или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥1,5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
• История лептоменингеального карциноматоза
• Имеются нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты, у которых метастазы в головной мозг прошли лечение, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенологическую стабильность (визуализация с интервалом не менее четырех недель не показывает признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны исчезнуть или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и противосудорожные препараты не менее чем за 14 дней до начала лечения. Пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов для лечения эпилепсии, не связанной с раком, имеют право на участие в исследовании.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Активная туберкулезная инфекция (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии с превышением физиологических поддерживающих доз кортикостероидов (> 10 мг/сут преднизолона или эквивалента):

  • Разрешается физиологическая заместительная терапия кортикостероидами в дозах > 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Могут участвовать участники с астмой, которым требуется периодическое использование бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов.
  • Могут участвовать участники, использующие местные, глазные, внутрисуставные или интраназальные стероиды (с минимальной системной абсорбцией).
  • Разрешены краткие курсы кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные красители) или стандартная премедикация, связанная с исследуемым лечением.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты не должны получать живую вакцину во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или соединениям, биологически сходным с исследуемым препаратом (препаратами) или любым вспомогательным веществом исследуемого препарата.
• Любая нерешенная токсичность ≥2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением витилиго, алопеции и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
• Пациенты с невропатией степени ≥2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем или одним из соруководителей.
• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате исследуемого лечения не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем или одним из соруководителей.
• Иммунозависимая токсичность во время предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, в связи с которой рекомендуется постоянное прекращение терапии (согласно этикетке продукта или консенсусным рекомендациям) ИЛИ
• любая иммунная токсичность, требующая интенсивной или длительной иммуносупрессии для лечения (за исключением эндокринопатии, которая хорошо контролируется заместительной гормональной терапией).
• Прием системных антибиотиков ≤ 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.