Исследование DISC-0974 у участников с миелофиброзом и анемией

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия (ICF).
2. Для фазы 1b: Динамическая международная прогностическая система оценки (DIPSS) от 3 до 4 (промежуточный-2 риск) или ≥ 5 (высокий риск) первичный МФ, МФ после ИП и/или МФ после ЭТ, как подтверждено в самый последний отчет о местной биопсии костного мозга в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 года.
3. Отмена не менее чем за 28 дней до скрининга следующих видов лечения: андрогены, эритропоэтин, кладрибин, иммуномодуляторы (леналидомид, талидомид), интерферон альфа-2а или любая другая терапия, направленная на МФ. Системные кортикостероиды разрешены при негематологических состояниях при стабильной или снижающейся дозе в течение ≥ 28 дней до скрининга и при приеме эквивалента ≤ 10 мг преднизолона в течение 28 дней непосредственно перед скринингом.
4. Анемия: для фазы 1b: гемоглобин (Hgb) < 10 г/дл при ≥ 3 оценках в течение 84 дней до скрининга, без переливания эритроцитов или Hgb < 10 г/дл и периодическом переливании эритроцитов, но не соответствует критериям для участника TD как определены для когорты TD. Исходным значением Hgb для этих участников является самый низкий уровень Hgb за 84 дня до скрининга или зависимость от переливания эритроцитов, определяемая как частота переливания ≥ 6 единиц упакованных эритроцитов (PRBC) в течение 84 дней непосредственно перед скринингом. Не должно быть ни одного последовательного 42-дневного периода без переливания эритроцитов в течение 84-дневного периода, и последнее переливание должно быть в течение 28 дней до скрининга. Для фазы 2a: зависимость от переливания эритроцитов, определяемая как частота переливания эритроцитов ≥ 6 единиц PRBC в течение 84 дней непосредственно перед скринингом. Не должно быть ни одного последовательного 42-дневного периода без переливания эритроцитов в течение 84-дневного периода, и последнее переливание должно быть в течение 28 дней до скрининга.
5. Стабильная доза ингибитора JAK и/или гидроксимочевины или, при приеме любого другого лечения MF, стабильная в течение как минимум 4 месяцев до скрининга.
6. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
7. Инфузия трансплантата гемопоэтических стволовых клеток не ожидается в течение 8 месяцев после скрининга.
8. Концентрация железа в печени по данным МРТ < 7 мг/г сухого веса.
9. Ферритин сыворотки ≥ 30 мкг/л при скрининге.
10. Количество тромбоцитов ≥ 25 000/мкл и < 1 000 000/мкл; нейтрофилы ≥ 1000/мкл; и общее количество лейкоцитов (WBC) < 50 000/мкл при скрининге.
11. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 по формуле Сотрудничества в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI).
12. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) <3,0 x верхний предел нормы (ВГН) при скрининге.
13. Прямой билирубин < 2x ULN при скрининге. Более высокие уровни приемлемы, если исследователь может объяснить их неэффективным эритропоэзом.

Критерий исключения:

История болезни:

1. Наследственный гемохроматоз
2. Гемоглобинопатия или внутренний дефект эритроцитов, связанный с анемией
3. Спленэктомия
4. Трансплантация гемопоэтических клеток
5. Текущая анемия из-за дефицита железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, инфекции или кровотечения
6. Активная иммуноопосредованная гемолитическая анемия
7. Симптоматическое кровотечение, не связанное с операцией, в критической области или органе и/или кровотечение, вызывающее снижение Hgb на ≥ 2 г/дл или приводящее к переливанию ≥ 2 единиц эритроцитов за 6 месяцев до скрининга
8. Серьезная операция в течение 8 недель до скрининга или неполное восстановление после любой предыдущей операции

9. Злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, кроме первичного МФ, МФ после ЭТ или МФ после ИП. Допускается следующая история или сопутствующие состояния:

   1. базальноклеточный или плоскоклеточный рак
   2. карцинома in situ шейки матки или молочной железы
   3. гистологическое обнаружение рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узлов, метастазов [TNM])
10. Инсульт, тромбоз глубоких вен, легочная или артериальная эмболия в течение 6 месяцев до скрининга
11. Известная аллергическая реакция на любое вспомогательное вещество исследуемого препарата или анафилаксия на любой продукт питания или лекарство.
12. История образования антилекарственных антител
13. Неадекватно контролируемое заболевание сердца (классификация 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и/или известная фракция выброса левого желудочка < 35%
14. Активный гепатит B или C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой

15. Неконтролируемая грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующее лечение)

    История лечения:

16. Параллельное или запланированное лечение момелотинибом в течение периода исследования
17. Железохелатирующая терапия за 3 месяца до скрининга

18. Изменение режима антикоагулянтной терапии в течение 8 недель до скрининга

    Исключения для лабораторий:

19. Миелобласты периферической крови ≥ 10% дифференциала лейкоцитов при последней оценке перед скринингом
20. Положительный прямой антиглобулиновый тест в сочетании с реактивным элюатом эритроцитов при скрининге