Undersøgelse af DISC-0974 i deltagere med myelofibrose og anæmi

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke (ICF).
2. For fase 1b: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) score på 3 til 4 (mellem-2 risiko) eller ≥ 5 (højrisiko) primær MF, post-PV MF og/eller post-ET MF, som bekræftet i den seneste lokale knoglemarvsbiopsirapport ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016-kriterier.
3. Udvaskning i mindst 28 dage før screening af følgende behandlinger: androgener, erythropoietin, cladribin, immunmodulatorer (lenalidomid, thalidomid), interferon alfa-2a eller enhver anden MF-rettet behandling. Systemiske kortikosteroider er tilladt til ikke-hæmatologiske tilstande, hvis dosis er stabil eller faldende i ≥ 28 dage før screening og modtagelse svarende til ≤ 10 mg prednison i de 28 dage umiddelbart før screening.
4. Anæmi: For fase 1b: Hæmoglobin (Hgb) < 10 g/dL ved ≥ 3 vurderinger over 84 dage før screening, uden RBC-transfusion, eller Hgb < 10 g/dL og modtager RBC-transfusioner periodisk, men opfylder ikke kriterierne for TD-deltager som defineret for TD-kohorten. Baseline Hgb-værdien for disse deltagere er det laveste Hgb-niveau i løbet af de 84 dage før screening, eller RBC-transfusionsafhængighed, defineret som en RBC-transfusionsfrekvens på ≥ 6 units packed RBC'er (PRBC) i løbet af de 84 dage umiddelbart før screening. Der må ikke være nogen sammenhængende 42-dages periode uden en RBC-transfusion i den 84-dages periode, og den sidste transfusion skal være inden for 28 dage før screening. For fase 2a: RBC-transfusionsafhængighed, defineret som en RBC-transfusionsfrekvens på ≥ 6 enheder PRBC over de 84 dage umiddelbart før screening. Der må ikke være nogen sammenhængende 42-dages periode uden en RBC-transfusion i den 84-dages periode, og den sidste transfusion skal være inden for 28 dage før screening.
5. Stabil dosis af JAK-hæmmer og/eller hydroxyurinstof, eller, hvis der tages anden behandling for MF, stabil i mindst 4 måneder før screening.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore ≤ 2.
7. Infusion af hæmatopoietisk stamcelletransplantation forventes ikke inden for 8 måneder efter screening.
8. Leverjernkoncentration ved MRI < 7 mg/g tørvægt.
9. Serum ferritin ≥ 30 μg/L ved screening.
10. Blodpladetal ≥ 25.000/μL og < 1.000.000/μL; neutrofiler ≥ 1.000/μL; og totalt antal hvide blodlegemer (WBC) < 50.000/μL ved screening.
11. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved formlen for kronisk nyresygdom-epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI).
12. Aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) ved screening.
13. Direkte bilirubin < 2x ULN ved screening. Højere niveauer er acceptable, hvis disse af investigator kan tilskrives ineffektiv erytropoiese.

Ekskluderingskriterier:

Medicinsk historie:

1. Arvelig hæmokromatose
2. Hæmoglobinopati eller iboende RBC-defekt forbundet med anæmi
3. Splenektomi
4. Hæmatopoietisk celletransplantation
5. Aktuel anæmi fra jernmangel, vitamin B12 eller folatmangel, infektion eller blødning
6. Aktiv immunmedieret hæmolytisk anæmi
7. Symptomatisk blødning, som ikke er relateret til operation, i et kritisk område eller organ og/eller blødning, der forårsager et fald i Hgb på ≥ 2 g/dL eller fører til transfusion af ≥ 2 enheder RBC i de 6 måneder før screening
8. Større operation inden for 8 uger før screening eller ufuldstændig genopretning fra en tidligere operation

9. Malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra primær MF, post-ET eller post-PV MF. Følgende historie eller samtidige forhold er tilladt:

   1. basal- eller planocellulært karcinom
   2. carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet
   3. histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem)
10. Slagtilfælde, dyb venetrombose eller lunge- eller arteriel emboli inden for 6 måneder før screening
11. Kendt allergisk reaktion på et hvilket som helst hjælpestof i undersøgelseslægemidlet eller anafylaksi over for enhver fødevare eller medicin
12. En historie med dannelse af antistof-antistof
13. Utilstrækkeligt kontrolleret hjertesygdom (New York Heart Association Classification 3 eller 4) og/eller kendt for at have venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 35 %
14. Aktiv hepatitis B eller C eller human immundefektvirus (HIV) med påviselig viral belastning

15. Ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion (vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen, uden bedring trods passende behandling)

    Behandlingshistorie:

16. Samtidig eller planlagt behandling med momelotinib i undersøgelsesperioden
17. Jernchelatbehandling i de 3 måneder før screening

18. Ændring i antikoagulantbehandlingsregimen inden for 8 uger før screening

    Laboratorieudelukkelser:

19. Myeloblaster i perifert blod ≥ 10 % af WBC-forskellen ved seneste evaluering før screening
20. Positiv direkte antiglobulintest i forbindelse med et reaktivt RBC-eluat ved screening