Cidofovir hos njurtransplanterade mottagare med BKVN

De primära syftena med denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, dosökningsstudie är att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för 3 dosnivåer av cidofovir när det administreras till njurtransplanterade mottagare med BK-virusnefropati och att identifiera de maximalt tolererade doserna ( MTD) bland de 3 dosnivåerna av cidofovir hos njurtransplanterade med BK-virusnefropati. De sekundära studiens mål är att utvärdera den antivirala effekten av cidofovir vid var och en av 3 dosnivåer; att utvärdera farmakokinetiken (PK) för cidofovir hos njurtransplanterade mottagare med underliggande njurfunktionsnedsättning; att utvärdera farmakodynamiken (PD) för cidofovir i denna miljö; att utvärdera allotransplantatets funktion vid slutförandet av studien; och att bedöma allotransplantatavstötning vid slutförandet av studien. Patienter med BKVN (virusnefropati) som diagnostiserats genom positiv plasmapolymeraskedjereaktion (PCR) eller njurallotransplantatbiopsi kommer att randomiseras för att få studieläkemedlet inom 60 dagar efter datumet för den njurbiopsi eller plasma-PCR-analysen som fastställde diagnosen BKVN. Studien består av tre doskohorter (0,25 mg/kg, 0,5 mg/kg och 1,0 mg/kg); varje kohort kommer att bestå av cirka 12 försökspersoner randomiserade 2:1 för att få antingen cidofovir eller placebo (0,9 % normal koksaltlösning) för att definiera MTD bland de tre specificerade doserna av cidofovir. När MTD har fastställts kommer ytterligare cirka 12 patienter att inkluderas i den dosen. MTD definieras som den dos i vilken högst 2 av de 8 cidofovirbehandlade patienterna upplever en dosbegränsande toxicitet (DLT). Målregistreringen är 48 försökspersoner om alla doskohorter är helt rekryterade. En överregistrering på 25 % kan tolereras för att möjliggöra fortsatt inskrivning av försökspersoner i den lägre doskohorten om data samtidigt granskas av Data and Safety Monitoring Board (DSMB) eller för att ersätta icke-evaluerbara studiedeltagare. Studiedeltagare som har randomiserats och har fått cidofovir/placebo (i vilken kohort som helst) kommer att anses icke utvärderbara om de avbryter studien eller dör av någon anledning förutom toxicitet som definitivt är relaterad till studiebehandling, inklusive DLT. Dessa ämnen kan komma att ersättas. Det kommer att finnas en 5-veckors läkemedelsadministreringsperiod (4 doser) följt av en 2 veckors observations- och utvärderingsperiod vid slutet av studien för varje kohort. Cirka 3 månader efter den sista dosen av studieinfusionen kommer en medlem av forskningspersonalen att utvärdera studiedeltagaren och ge råd om graviditetsstatus via ett telefonsamtal. Studien kommer att övervakas av en DSMB som kommer att granska data efter att varje doskohort är klar. Studiens primära effektmått kommer att bedöma säkerheten och tolerabiliteten för cidofovir hos njurtransplanterade mottagare. Detta kommer att bedömas genom uppräkning av biverkningar som rapporterats av försökspersonerna och/eller utredaren, och förändringar som observerats i den fysiska undersökningen (inklusive vitala tecken). ) och laboratorieutvärderingar under läkemedelsadministrationen och observations- och utvärderingsperioder vid slutet av behandlingen. Allvarligheten och sambandet mellan biverkningar och mottagande av studieläkemedlet kommer att bestämmas eftersom den primära endpointen fokuserar på säkerheten. De sekundära effektmåtten är effekten av cidofovir på BK-virus som bestäms av: procentandelen av försökspersoner som uppnår en odetekterbar BK-virus urin och plasma-PCR mellan baslinjen och behandlingens slut; hastighet av minskning av urin- och plasma-BK-virusbelastning genom kvantitativ PCR mellan baslinjen och behandlingens slut; och tid till minskning av BK-virusurin och plasma-PCR; den detaljerade PK för cidofovir kommer att utvärderas hos patienter vid MTD; PD för cidofovir kommer att bedömas genom att kvantifiera förändringen i BK-virus deoxiribonukleinsyra