Säkerhet och anti-sjukdomsaktivitet av oral tosedostat (CHR-2797) hos äldre patienter med refraktär eller återfallande AML (OPAL)

INKLUSION:

1. Undertecknat, informerat samtycke före någon studiespecifik procedur

2. Försökspersoner med en bekräftad diagnos av AML enligt WHO-klassificering (exklusive APL) som antingen har haft en första CR som varat mindre än 12 månader, eller inte har haft en första CR och som kommer att få sin första räddningsbehandling i denna studie [6]. För denna studie gäller följande överväganden:

   1. Försökspersoner bör endast ha fått en induktionskur, men denna kan ha bestått av mer än en behandlingscykel, med olika medel eller doser i varje cykel
   2. Induktionskurser bör normalt ha bestått av medel och doser som anses vara standardvård för induktion på den berörda undersökningsplatsen
   3. Ämnen kan ha fått konsolidering för valfritt antal cykler. Konsolidering kommer att betraktas som alla kurer som ges medan patienten var i remission
   4. Försökspersoner som fått hematopoetisk stamcellstransplantation i första remission är berättigade förutsatt att det inte har förekommit kemoterapi eller andra riktade terapier för att behandla ett återfall, och det inte finns några bevis för Graft Versus Host Disease (GVHD). Infusion av donatorleukocyter är tillåten förutsatt att det inte finns några tecken på hematologiskt återfall enligt definitionen av International Working Group (IWG) [12]
3. Försökspersonens perifera blastantal överstiger inte 30 000/mikroliter före randomisering i studien. Hydroxyureabehandling eller leukaferes kan användas före eller under screeningsperioden för att uppnå detta - se avsnitt 6.7.2.
4. Försökspersonens förväntade livslängd vid randomisering bedöms vara minst 3 månader
5. Försökspersonerna bör ha återhämtat sig från de negativa effekterna av tidigare terapier till grad ≤1 (enligt CTCAE v3) (exklusive alopeci och eventuella biverkningar som förväntas vara kroniska och stabila)
6. Försökspersonerna måste ha fått en benmärgsaspiration utförd inom 28 dagar före randomisering som visar att patienten har minst 5 % blaster och därför varken är i CR eller CRp. Detta kan göras vid screeningbesöket om det är lämpligt och genomförbart

7. Försökspersonerna måste ha adekvat lever- och njurfunktion inklusive följande:

   1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (i frånvaro av Gilberts syndrom)
   2. AST och ALT ≤ 2,5 x övre normalgräns
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns
8. Ålder ≥ 60 år
9. Prestandastatus ≤ 2 (ECOG-skala)
10. Screening av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
11. Försökspersonen kan följa alla studieprocedurer under studien inklusive alla besök och tester
12. Manliga försökspersoner med kvinnliga partners med reproduktionspotential måste använda acceptabla preventivmedel under hela studietiden och fortsätta att göra det i ytterligare 3 månader efter avslutad behandling med tosedostat.

Uteslutning:

1. Försökspersoner som har fått tidigare behandling för första skov eller refraktär sjukdom (en andra induktionscykel inom en enda induktionsregim är tillåten enligt definitionen ovan i inklusionskriterium 2)
2. Anticancerterapi inklusive kemoterapi, strålbehandling, endokrin terapi, immunterapi eller användning av andra prövningsmedel inom 2 veckor före randomisering (med undantag för hydroxiurea som kan användas under vissa omständigheter. Avsnitt 6.7.2)
3. Försökspersoner med APL (FAB typ M3) eller CML i explosionskris
4. Varje tidigare eller samtidigt existerande medicinskt tillstånd som enligt utredarens bedömning kommer att avsevärt öka risken förknippad med försökspersonens deltagande i studien
5. Psykiatriska störningar eller förändrad mental status som hindrar förståelse av processen för informerat samtycke och/eller slutförande av de nödvändiga studieprocedurerna

6. Signifikant* kardiovaskulär sjukdom definierad som:

   1. Kongestiv hjärtsvikt NYHA klass 4
   2. Instabil angina pectoris
   3. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart
   4. Förekomst av kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom
   5. Okontrollerad eller kliniskt signifikant ventrikulär arytmi
   6. Förekomst av kliniskt signifikant överledningsfel vid screening-EKG
   7. Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck >160 mmHg, diastoliskt >90 mmHg vid upprepade mätningar) trots adekvat behandling
   8. Kliniskt signifikant förmaksflimmer *Grad 3/4 i CTCAE v3-graderingen skulle i allmänhet anses vara kliniskt signifikant, även om detta fortfarande är en bedömning för utredaren att göra.
7. Gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen av läkemedel
8. Aktiv allvarlig infektion eller sepsis vid randomisering
9. Kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom