Sikkerhed og anti-sygdomsaktivitet af oral tosedostat (CHR-2797) hos ældre forsøgspersoner med refraktær eller recidiverende AML (OPAL)

INKLUSION:

1. Underskrevet, informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure

2. Forsøgspersoner med en bekræftet diagnose af AML i henhold til WHO-klassificering (eksklusive APL), som enten har haft en første CR, der varer mindre end 12 måneder, eller ikke har haft en første CR, og som vil modtage deres første salvage-terapi i denne undersøgelse [6]. I forbindelse med denne undersøgelse gælder følgende overvejelser:

   1. Forsøgspersoner bør kun have modtaget 1 induktionskur, men dette kan have bestået af mere end én behandlingscyklus med forskellige midler eller doser i hver cyklus
   2. Induktionsforløb bør normalt have bestået af midler og doser, der anses for at være standardbehandling for induktion på det pågældende undersøgelsessted
   3. Emner kan have modtaget konsolidering for et hvilket som helst antal cyklusser. Konsolidering vil blive betragtet som alle regimer givet, mens forsøgspersonen var i remission
   4. Forsøgspersoner, der modtog hæmatopoietisk stamcelletransplantation i første remission, er berettigede, forudsat at der ikke har været kemoterapi eller andre målrettede terapier til behandling af et tilbagefald, og der ikke er tegn på Graft Versus Host Disease (GVHD). Donor leukocytinfusion er tilladt, forudsat at der ikke er tegn på hæmatologisk tilbagefald som defineret af International Working Group (IWG) [12]
3. Forsøgspersonens perifere blastantal overstiger ikke 30.000/mikroliter før randomisering i undersøgelsen. Hydroxyureabehandling eller leukaferese kan anvendes før eller under screeningsperioden for at opnå dette - se afsnit 6.7.2.
4. Forsøgspersonens forventede levetid ved randomisering vurderes til at være mindst 3 måneder
5. Forsøgspersoner bør være kommet sig over de negative virkninger af tidligere terapier til grad ≤1 (ifølge CTCAE v3) (eksklusive alopeci og eventuelle bivirkninger, der forventes at være kroniske og stabile)
6. Forsøgspersonerne skal have foretaget en knoglemarvsaspiration inden for 28 dage før randomisering, hvilket viser, at forsøgspersonen har mindst 5 % blaster og derfor hverken er i CR eller CRp. Dette kan gøres ved screeningsbesøget, hvis det er relevant og muligt

7. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig lever- og nyrefunktion, herunder følgende:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (i fravær af Gilberts syndrom)
   2. AST og ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse
   3. Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse
8. Alder ≥ 60 år
9. Ydeevnestatus ≤ 2 (ECOG-skala)
10. Screening af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
11. Forsøgspersonen er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer under undersøgelsen, herunder alle besøg og prøver
12. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal bruge acceptable præventionsmetoder i hele studietiden og fortsætte med at gøre det i yderligere 3 måneder efter afslutningen af ​​tosedostatbehandlingen

Undtagelse:

1. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling for første tilbagefald eller refraktær sygdom (en anden induktionscyklus inden for et enkelt induktionsregime er tilladt som defineret ovenfor i inklusionskriterium 2)
2. Anticancerterapi, inklusive kemoterapi, strålebehandling, endokrin terapi, immunterapi eller brug af andre forsøgsmidler inden for 2 uger før randomisering (med undtagelse af hydroxyurinstof, som kan anvendes under visse omstændigheder. Afsnit 6.7.2)
3. Forsøgspersoner med APL (FAB type M3) eller CML i eksplosionskrise
4. Enhver tidligere eller sameksisterende medicinsk tilstand, der efter efterforskerens vurdering vil øge risikoen forbundet med forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen væsentligt
5. Psykiatriske lidelser eller ændret mental status udelukker forståelse af processen med informeret samtykke og/eller gennemførelse af de nødvendige undersøgelsesprocedurer

6. Betydelig* kardiovaskulær sygdom defineret som:

   1. Kongestiv hjertesvigt NYHA klasse 4
   2. Ustabil angina pectoris
   3. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart
   4. Tilstedeværelse af klinisk signifikant hjerteklapsygdom
   5. Ukontrolleret eller klinisk signifikant ventrikulær arytmi
   6. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ledningsfejl på screening EKG
   7. Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >160 mmHg, diastolisk >90 mmHg ved gentagne målinger) trods tilstrækkelig behandling
   8. Klinisk signifikant atrieflimren *Grad 3/4 i CTCAE v3-graderingen vil generelt blive betragtet som klinisk signifikant, selvom dette fortsat er en vurdering, som investigator skal foretage.
7. Gastrointestinale lidelser, der kan forstyrre absorptionen af ​​lægemidlet
8. Aktiv alvorlig infektion eller sepsis ved randomisering
9. Klinisk signifikant interstitiel lungesygdom