Studie efter auktorisation av biologiskt återfall hos patienter med multipelt myelom (EPA-MMBR)

Nationellt, observations-, prospektivt multicenterregister efter godkännande.

Den kommer att omfatta patienter med diagnosen MM som inte har fått mer än två behandlingslinjer och med minst ett partiellt återfall (≥ PR) med sin senaste anti-MM-behandling, vederbörligen dokumenterad i enlighet med kriterierna för IMW Consensus Panel 1:

1. Patienter före skov/biologisk progression, även utan att ha varit i asymtomatiskt skov/biologisk progression, följs högst varannan eller varannan månad, enligt den kliniska bedömningen av läkarens utredare, och förutsatt att det finns en analys (proteinogram och/eller immunfixering) under de två månaderna (+/- 15 dagar) före inklusionen där det kan dokumenteras att patienten inte var i en situation med asymtomatiskt återfall eller progression.

Patienter i första eller andra skov/biologisk progression som påbörjar någon av de behandlingar som för närvarande är godkända och marknadsförda i Spanien för behandling av återfall av MM, baserat på kriterierna för International Myeloma Workshop (IMW) Consensus Panel 11 eller patienter utan behandling från återfall/ biologisk progression till kliniskt återfall som initierar behandling efter kliniskt återfall, enligt standardkriterier för klinisk praxis, och enligt det kliniska beslutet av varje deltagande läkare i studien, och förutsatt att det finns en analys (proteinogram och/eller immunfixering) i de två månader (+/- 15 dagar) före inklusionen där det kan dokumenteras att patienten inte var i en situation med återfall eller asymtomatisk progression.

Därför definieras två grupper för inkludering i registret för patienter i 1:a eller 2:a skov/biologisk progression, beroende på den behandlingsstrategi som antagits enligt rutinmässig klinisk praxis på varje plats som deltar i studien.

Grupp 1: Patienter i skov/biologisk progression som inte får behandling förrän kliniskt återfall.

Återfall/biologisk progression, enligt kriterierna i IMW (International Myeloma Workshop) Consensus Panel 11, anses vara ett asymtomatiskt återfall (utan CRAB-symtom) definierat av en ≥25 % ökning jämfört med det lägsta värdet som erhållits under respons, i någon av det följande:

• Serum M-protein (absolut ökning måste vara ≥0,5 g/dL) och/eller
• Urin M-komponent (absolut ökning måste vara ≥200 mg/24 timmar) och/eller
• Endast för patienter utan mätbar sjukdom i serum och urin, en 25 % ökning från den lägsta skillnaden i korrelerad och okorrelerad FLC (absolut ökning >10 mg/dL)
• Hos patienter med omätbart M-protein i serum och urin och omätbara FLC-nivåer, en 25% ökning av andelen plasmaceller i benmärgen (den absoluta procentandelen måste vara ≥10%)
• Hos patienter med asymtomatiskt återfall/biologisk progression från fullständigt svar, återfall av M-protein i serum eller urin genom immunfixering eller elektrofores i två på varandra följande prover[1]

• Patienter i denna grupp kommer att studeras i två faser:

  • Fas 1 (observationsfas): Patienter som inte initialt får behandling mot myelom (anti-MM), alltså patienter som inte behandlas för myelom mellan skov/biologisk progression och kliniskt återfall.
  • Fas 2 (anti-MM-behandling efter kliniskt återfall): Patienter får konventionell antimyelombehandling efter kliniskt återfall*.

Grupp 2: (anti-MM-behandling vid tidpunkten för återfall/biologisk progression): Patienter i denna grupp kan få konventionell antimyelombehandling enligt rutinmässig klinisk praxis på den deltagande platsen:

1. Vid återfall/biologisk progression, definierad enligt kriterierna för IMW (International Myeloma Workshop) Consensus Panel Panel1, som ett asymtomatiskt återfall (utan CRAB-symtom), definierat av en ≥25 % ökning jämfört med det lägsta värdet som erhållits under remission, i någon av följande:

   • Serum M-protein (absolut ökning måste vara ≥0,5 g/dL) och/eller
   • Urin M-komponent (absolut ökning måste vara ≥200 mg/24 timmar), och/eller
   • Endast för patienter utan mätbar sjukdom i serum och urin, en 25 % ökning jämfört med den lägsta skillnaden i korrelerad och okorrelerad FLC (absolut ökning >10 mg/dL)
   • Hos patienter med omätbart M-protein i serum och urin och omätbara FLC-nivåer, en 25% ökning av andelen plasmaceller i benmärgen (den absoluta procentandelen måste vara ≥10%)
   • Hos patienter med asymtomatiskt återfall/biologisk progression från fullständigt svar, återfall av M-protein i serum eller urin genom immunfixering eller elektrofores i två på varandra följande prover[1] Eller

2. Vid ett signifikant återfall av paraprotein, definierat som:

   • Duplicering av M-komponent i två på varandra följande avläsningar med ≤2 månaders mellanrum; eller
   • En ökning av absoluta nivåer av serum M-protein ≥1 g/dL eller M-protein i urin vid ≥500 mg/24h, eller

   • Ökning av lätta kedjenivåer ≥20 mg/dL med ett onormalt förhållande i två på varandra följande avläsningar med ≤2 månaders mellanrum), vilket tyder på förekomsten av biologiska progressions-/återfallskriterier, men utan att inkludera några kliniska detaljer om de som är involverade i kliniskt återfall*.

     • varje förändring i behandlingsregimer, till exempel utsättning eller tillägg av ett läkemedel (förutom förändringar i dos för något av de initiala läkemedlen) kommer att markera slutet på anti-MM-behandlingsfasen och patientens övergång till 36 månader efter behandlingsuppföljningsfas.

Vid tillfälliga avbrott av studieläkemedlet, under 30 dagar, eller av någon varaktighet (förutom om orsaken till avbrottet är toxicitet, kommer patienten att fortsätta i anti-MM-behandlingsfasen, förutsatt att samma behandlingsregim återupptas.

Patienter som ingår i registret före skov/biologisk progression kommer att tilldelas grupp 1 eller 2 enligt den strategi som utredaren bestämmer när återfall/biologisk progression inträffar. För att inkludera dessa patienter i fasen före återfall/biologisk progression måste det dessutom göras en analys (proteinogram och/eller immunfixering) under de två månaderna (+/- 15 dagar) före inkluderingen där det kan dokumenteras att patienten var inte i en situation med återfall eller asymtomatisk progression.

Om patienter som ingår i registerstadiet före återfall/biologisk progression återfall eller progredierar direkt med CRAB-kriterier kommer de att betraktas som icke utvärderbara med avseende på provstorlek, även om de kommer att utvärderas för syftet med det sekundära explorativa målet som definieras i avsnitt 5.2. I så fall kommer dessa patienter att få anti-MM-behandling/-er för återfall eller progression enligt klinisk praxis på de deltagande platserna.

Likaså kommer patienter som efter att ha inkluderats i registret får behandling inom en klinisk prövning att bedömas som inte utvärderbara.

Från det att återfall/biologisk progression inträffar ska utredaren ha en period på två månader på sig att besluta i vilken observationsgrupp som patienten ska ingå.

Uppföljning upprättas under anti-MM-behandlingsfasen. För alla patienter som ingår i registret och när så är möjligt kommer den prospektiva uppföljningsperioden att förlängas med ytterligare 36 månader (data samlas in var sjätte månad), med start i denna fas från den sista dosen av studieläkemedlet.

När patienter väl har inkluderats i registret måste de följas med maximalt två månaders intervall, fram till återfall eller progression av sjukdomen, med införande av data i det elektroniska fallrapportformuläret varannan månad (för patienter som ingår i registret efter skov/biologisk progression), eller var fjärde månad (för patienter som ingår i registret före skov/biologisk progression), för att möjliggöra en exakt beräkning av TTP (primärt effektmått) och tiden från skov/biologisk progression till kliniskt återfall .

För detta ändamål måste proteinogrammet och/eller immunfixeringen (vid negativt proteinantal) ha utvärderats var eller varannan månad under eller efter avslutad behandling innan inkluderingen.

Men med tanke på studiens observationskaraktär kommer patientuppföljning att ske enligt rutinmässig klinisk praxis på varje plats.