Roll-over efter 3-årig försök för tenofovir vid mild kronisk hepatit B

Bakgrund Indikationen att starta NUC är fortfarande kontroversiell hos icke-cirroskompenserade patienter med kronisk hepatit B (CHB). Specifikt har det inte klarlagts om hög serumkoncentration av HBV-DNA motiverar behandling trots endast mild förhöjning av serumalaninaminotransferas (ALT). För att belysa detta olösta problem har vi genomfört en dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie för att undersöka effekten av Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) hos CHB-patienter med hög virusmängd men endast lätt förhöjd serum-ALAT.

Denna öppna rollover-studie är en förlängning av den ovannämnda randomiserade studien. För de som initialt randomiseras till placebo och senare får öppen TDF, finns det en sällsynt möjlighet att studera effekten av TDF genom att använda samma patient som sin egen kontroll. För dem som redan randomiserats till TDF i studien kommer utredarna att noga kunna övervaka alla aspekter av terapeutiska svar (dvs biokemiska, virologiska, serologiska och histologiska) under en 6-årig behandlingskurs i en asiatisk kohort.

Oavsett deras initiala behandlingsuppdrag erbjuder dessa inskrivna patienter en unik möjlighet att ytterligare utforska effektiviteten av TDF i CHB genom att de har kopplat ihop biopsierad levervävnad och omfattande information.

Mål:

Den primära slutpunkten för denna studie är utvecklingen av leverfibros under det terapeutiska förloppet. De sekundära effektmåtten är virologisk respons inklusive inte bara viral belastning i serum utan också intracellulära HBV-markörer som viralt kovalent sluten cirkulär (ccc) DNA, serologisk respons inklusive HBsAg serokonversion, HBeAg serokonversion och kvantifiering av HBsAg, biokemisk respons som AST, ALT, och biverkningar med särskild uppmärksamhet på kliniska händelser avseende ben- och njursäkerhet.

Förekomst av läkemedelsresistens är också en viktig slutpunkt.

Metoder:

Efter inskrivningen intervjuas alla patienter med ett strukturerat frågeformulär för att få information om demografiska data, social-ekonomisk status, livsstil och sjukdomshistoria. Fysisk kontroll, hemogram, blodbiokemi, serologi av HBV, serumvirusbelastning, HBV-genotyp och abdominal sonografi utförs vid baslinjen.

Inskrivna patienter följs upp per telefon eller intervju var 4:e vecka och undersöks fysiskt var 12:e vecka. Vid varje uppföljningsbesök instrueras patienterna att lämna tillbaka de outtagna läkemedlen. En patient definieras som följsam om hon eller han slutför minst 80 % av läkemedlen. AST, ALT, HBV DNA och kvantitativt HBsAg kommer att mätas var 12:e vecka. Serumbiokemi (bilirubin, PT, P, K, Cre), urinanalys, alfa-fetoprotein, HBeAg och anti-HBe och abdominal sonografi mäts var 24:e vecka. Hemogram och anti-HBs kommer att kontrolleras årligen.

Perkutan leverbiopsi kommer att utföras i början av detta projekt och efter avslutad 3-årig (156 veckor) försöksperiod. Serologi av HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg och anti-HBe) bestäms av kommersiellt tillgängliga immunanalyser (ABBOTT GmbH & Co., Wiesbaden, Tyskland). Serum HBV DNA mäts kvantitativt med kvantitativ polymeraskedjereaktionsmetod (Roche COBAS TaqMan Assay). Histopatologiska prover som erhållits genom leverbiopsi kommer att utvärderas oberoende av två centrala histopatologer som inte är medvetna om patienternas kliniska information. Den slutliga rapporten om leverhistologi baseras på överenskommelse mellan dessa två patologer och vid behov kan en tredje patolog bjudas in för att lösa oenighet.

Analys Både Intent-to-treat (ITT) och per-protokoll (PP) analyser kommer att utföras för att bedöma terapeutisk effekt. Alla randomiserade patienter ingår i ITT-analysen och alla protokollöverträdare (efterlevnad mindre än 80 %, förlust till uppföljning, tillbakadragande från studien) kommer att uteslutas från PP-analys. Kvantitativa data sammanfattas som medel ± standardavvikelse (SD) och kategoriska variabler i procent. Fishers exakta test används för att jämföra proportioner av kategoriska variabler. Oparade och parade elevs t-test används för att jämföra medelvärden för kontinuerliga variabler mellan grupper respektive inom grupper.

Utredarna kommer att tillämpa en multipel logistisk regressionsanalys för att undersöka faktorer associerade med terapeutisk effekt. Alla tester är tvåsidiga och ett p-värde mindre än 0,05 anses vara statistiskt signifikant.