Zmiana po 3-letniej próbie dla tenofowiru w łagodnym przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B

Wstęp Wskazanie do rozpoczęcia NUC pozostaje kontrowersyjne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (PChB) bez wyrównanej marskości wątroby. Konkretnie, nie wyjaśniono, czy wysokie stężenie DNA HBV w surowicy uzasadnia leczenie pomimo jedynie niewielkiego wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy. Aby wyjaśnić ten nierozwiązany problem, przeprowadziliśmy randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w celu zbadania skuteczności fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B z wysokim mianem wirusa, ale tylko z nieznacznie podwyższoną aktywnością AlAT w surowicy.

To otwarte badanie typu „rollover” jest rozszerzeniem wspomnianego badania z randomizacją. Dla tych, którzy początkowo zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, a później otrzymują TDF metodą otwartej próby, istnieje rzadka możliwość zbadania skuteczności TDF przy użyciu tego samego pacjenta jako jego własnej grupy kontrolnej. W przypadku osób już zrandomizowanych do TDF w badaniu badacze będą mogli ściśle monitorować wszystkie aspekty odpowiedzi terapeutycznych (tj. biochemiczne, wirusologiczne, serologiczne i histologiczne) podczas 6-letniego kursu leczenia w kohorcie azjatyckiej.

Niezależnie od ich początkowego przydziału leczenia, ci włączeni pacjenci oferują wyjątkową okazję do dalszego zbadania skuteczności TDF w CHB, ponieważ mają sparowaną biopsję tkanki wątroby i wyczerpujące informacje.

Cele:

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest ewolucja zwłóknienia wątroby podczas kursu terapeutycznego. Drugorzędowymi punktami końcowymi są odpowiedź wirusologiczna obejmująca nie tylko miano wirusa w surowicy, ale także wewnątrzkomórkowe markery HBV, takie jak wirusowe kowalencyjnie zamknięte koliste (ccc) DNA, odpowiedź serologiczna, w tym serokonwersja HBsAg, serokonwersja HBeAg i oznaczenie ilościowe HBsAg, odpowiedź biochemiczna, taka jak AspAT, ALT, i działań niepożądanych, ze szczególnym uwzględnieniem zdarzeń klinicznych dotyczących bezpieczeństwa kości i nerek.

Ważnym punktem końcowym jest również pojawienie się lekooporności.

Metody:

Po włączeniu wszyscy pacjenci są przesłuchiwani za pomocą ustrukturyzowanego kwestionariusza w celu uzyskania informacji dotyczących danych demograficznych, statusu społeczno-ekonomicznego, stylu życia i historii medycznej. Kontrola fizykalna, hemogram, biochemia krwi, serologia HBV, miano wirusa w surowicy, genotyp HBV i ultrasonografia jamy brzusznej są wykonywane na początku badania.

Zarejestrowani pacjenci są monitorowani przez telefon lub wywiad co 4 tygodnie i badani fizycznie co 12 tygodni. Na każdej wizycie kontrolnej pacjenci otrzymują polecenie zwrotu niewykorzystanych leków. Pacjent jest definiowany jako przestrzegający zaleceń, jeśli przyjmuje co najmniej 80% leków. AspAT, ALT, HBV DNA i ilościowy HBsAg będą mierzone co 12 tygodni. Co 24 tygodnie oznacza się biochemię surowicy (bilirubina, PT, P, K, Cre), badanie moczu, alfa-fetoproteinę, HBeAg i anty-HBe oraz ultrasonografię jamy brzusznej. Hemogram i anty-HBs będą sprawdzane co roku.

Przezskórna biopsja wątroby zostanie przeprowadzona na początku tego projektu i po zakończeniu 3-letniego (156 tygodni) okresu próbnego. Serologię HBV (HBsAg, anty-HBs, HBeAg i anty-HBe) określa się za pomocą dostępnych w handlu testów immunologicznych (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Niemcy). DNA HBV w surowicy oznacza się ilościowo metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (Roche COBAS TaqMan Assay). Próbki histopatologiczne uzyskane w wyniku biopsji wątroby będą oceniane niezależnie przez dwóch centralnych histopatologów, którzy nie znają informacji klinicznych pacjentów. Końcowy raport z histologii wątroby opiera się na porozumieniu tych dwóch patologów, a jeśli to konieczne, trzeci patolog może zostać poproszony o rozstrzygnięcie sporu.

Analiza W celu oceny skuteczności terapeutycznej zostaną przeprowadzone zarówno analizy zgodne z zamiarem leczenia (ITT), jak i zgodne z protokołem (PP). Wszyscy randomizowani pacjenci są włączeni do analizy ITT, a wszyscy naruszający protokół (przestrzeganie zaleceń poniżej 80%, utrata obserwacji, wycofanie się z badania) zostaną wykluczeni z analizy PP. Dane ilościowe podsumowano jako średnią ± odchylenie standardowe (SD), a zmienne kategoryczne jako procenty. Dokładny test Fishera służy do porównywania proporcji zmiennych kategorialnych. Niesparowane i sparowane testy t-Studenta służą do porównywania średnich zmiennych ciągłych odpowiednio między grupami iw obrębie grup.

Badacze zastosują wielokrotną analizę regresji logistycznej w celu zbadania czynników związanych ze skutecznością terapeutyczną. Wszystkie testy są dwustronne, a wartość p mniejsza niż 0,05 jest uważana za istotną statystycznie.