Roll-over após 3 anos de teste para Tenofovir na hepatite B crônica leve

Antecedentes A indicação para iniciar NUCs permanece controversa em pacientes não cirróticos compensados ​​com hepatite B crônica (CHB). Especificamente, não foi esclarecido se a alta concentração sérica de DNA do VHB justifica o tratamento, apesar de apenas uma leve elevação da alanina aminotransferase (ALT) sérica. Para elucidar esse problema não resolvido, realizamos um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo para investigar a eficácia do fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) em pacientes com CHB com alta carga viral, mas apenas ALT sérica levemente elevada.

Este estudo rollover aberto é uma extensão do estudo randomizado mencionado acima. Para aqueles que são inicialmente randomizados para placebo e posteriormente recebem TDF aberto, há uma rara oportunidade de estudar a eficácia do TDF usando o mesmo paciente como seu próprio controle. Para aqueles já randomizados para TDF no estudo, os investigadores poderão monitorar de perto todos os aspectos das respostas terapêuticas (isto é, bioquímicos, virológicos, sorológicos e histológicos) durante um curso de tratamento de 6 anos em uma coorte asiática.

Independentemente de sua atribuição inicial de tratamento, esses pacientes inscritos oferecem uma oportunidade única de explorar ainda mais a eficácia do TDF na CHB, pois possuem tecido hepático biopsiado e informações abrangentes.

Objetivos.

O endpoint primário deste estudo é a evolução da fibrose hepática durante o curso terapêutico. Os endpoints secundários são resposta virológica, incluindo não apenas carga viral sérica, mas também marcadores intracelulares de HBV, como DNA circular covalentemente fechado (ccc), resposta sorológica, incluindo soroconversão HBsAg, soroconversão HBeAg e quantificação de HBsAg, resposta bioquímica, como AST, ALT, e reações adversas com atenção particular aos eventos clínicos relacionados à segurança óssea e renal.

A ocorrência de resistência aos medicamentos também é um ponto final importante.

Métodos:

Após a inscrição, todos os pacientes são entrevistados com um questionário estruturado para obter informações sobre dados demográficos, nível socioeconômico, estilo de vida e histórico médico. Exame físico, hemograma, bioquímica do sangue, sorologia do VHB, carga viral sérica, genótipo do VHB e ultrassonografia abdominal são realizados no início do estudo.

Os pacientes inscritos são acompanhados por telefone ou entrevista a cada 4 semanas e examinados fisicamente a cada 12 semanas. Em cada visita de acompanhamento, os pacientes são instruídos a devolver os medicamentos não tomados. Um paciente é definido como aderente se completar pelo menos 80% dos medicamentos. AST, ALT, HBV DNA e quantitativo HBsAg serão medidos a cada 12 semanas. A bioquímica sérica (bilirrubina, PT, P, K, Cre), urinálise, alfa-fetoproteína, HBeAg e anti-HBe e ultrassonografia abdominal são medidos a cada 24 semanas. Hemograma e anti-HBs serão verificados anualmente.

A biópsia hepática percutânea será realizada no início deste projeto e após completar o período experimental de 3 anos (156 semanas). A sorologia do HBV (HBsAg, anti-HBs, HBeAg e anti-HBe) é determinada por imunoensaios disponíveis comercialmente (ABBOTT GmbH& Co., Wiesbaden, Alemanha). O DNA do VHB sérico é medido quantitativamente pelo método quantitativo de reação em cadeia da polimerase (ensaio Roche COBAS TaqMan). Espécimes histopatológicos obtidos por biópsia hepática serão avaliados independentemente por dois histopatologistas centrais que desconhecem as informações clínicas dos pacientes. O relatório final da histologia hepática é baseado no acordo desses dois patologistas e, se necessário, um terceiro patologista pode ser convidado para resolver o desacordo.

Análise Tanto a intenção de tratar (ITT) quanto as análises por protocolo (PP) serão realizadas para avaliar a eficácia terapêutica. Todos os pacientes randomizados são incluídos na análise ITT e todos os violadores do protocolo (conformidade inferior a 80%, perda de acompanhamento, retirada do estudo) serão excluídos da análise PP. Os dados quantitativos são resumidos como média ± desvio padrão (DP) e as variáveis ​​categóricas como porcentagens. O teste exato de Fisher é usado para comparar proporções de variáveis ​​categóricas. Os testes t de Student não pareados e pareados são usados ​​para comparar médias de variáveis ​​contínuas entre grupos e dentro de grupos, respectivamente.

Os investigadores aplicarão uma análise de regressão logística múltipla para investigar os fatores associados à eficácia terapêutica. Todos os testes são bicaudais e um valor de p inferior a 0,05 é considerado estatisticamente significativo.